Можно ли рибомунил до прививки

С.М. Харит, Т.В. Черняева, О.Л. Воронина, Г.Ф. Железникова, З.А. Осипова

ФГУ НИИДИ, Росздрава, Санкт-Петербург

Проведение массовой вакцинации, позволяющей реализовать контроль и элиминацию инфекций, выявило ряд проблем, к которым относится безопасность и иммунологическая эффективность иммунизации. Решение этих проблем заключается в профилактике поствакцинальных осложнений и увеличении уровня специфического антителообразования. Особенно важно это при осуществлении глобальных программ, таких, например, как программа ликвидации кори.
Анализ окончательных диагнозов у детей, поступающих в НИИДИ с подозрением на поствакцинальные осложнения, показал, что в большинстве случаев имеют место интеркуррентные заболевания (осложненное течение вакцинации), не связанные с введенной вакциной (табл. 1). У привитых против кори интеркуррентные заболевания составляют 78,4 % причин госпитализации, и в 65,7 % они являются вирусно-бактериальными процессами (рис. 1). Достоверно чаще осложненное течение при коревой вакцинации развивается в группе часто болеющих детей (37,8 %), пациентов с аллергическими заболеваниями в анамнезе (20,9 %) по сравнению с 8,7 % у лиц с поражением нервной системы и 2,1 % здоровых детей (рис. 2) [1, 2].
Изучение специфического антителообразования в этих же группах показало, что у детей с аллергическими заболеваниями (АЗ) не вырабатывают антитела до 18,4 %, с поражением центральной нервной системы (ЦНС) – 13,7 %, среди часто болеющих (ДЧБ) – 5,8 %. Ревакцинация способствует увеличению титров антител, но 5,6 % остаются серонегативными (рис. 3) [3].
Исследования иммунологического статуса выявили [4-6], что у заболевших имел место дисбаланс Th1 и Th2 звеньев иммунитета: снижение функциональной активности клеточного звена иммунитета, проявляющееся уменьшением продукции ИНФ-γ, ИФН-α, числа CD8+ субпопуляции лимфоцитов, при нарастании количества ИГЕ, ЦИК. Отсутствие выработки специфических антител ассоциировалось со снижением В (CD20+)-клеток, низким исходным уровнем IgА, IgG, а также увеличением IgЕ после прививки и отсутствием увеличения продукции ИФН-γ, ФНО-α, ИЛ-1β.
Таким образом, для гладкого течения вакцинации и для специфического ответа на коревую вакцину, который реализуется по комбинированному (Th1-Th2) типу, важно адекватное взаимодействие гуморального и клеточного звеньев иммунитета.
В предшествующие годы для профилактики осложненного течения и стимуляции специфического антителообразования использовали дибазол, интраназальный интерферон, спленин, элеутерококк, тимолин, аскорбиновую кислоту, однако эффективность их была неоднозначной. Использование спленина предупреждало наслоение инфекций после прививки, но не влияло на антителообразование, тималин стимулировал специфический иммунный ответ, но не предупреждал заболеваний у привитых, большинство медикаментов не оказывало никакого достоверного воздействия. В настоящее время появились препараты иммунотропного действия, нормализующие взаимоотношения Тh1 и Th2 звеньев иммунитета, способные переключать их активность, т. е. влиять на ключевые иммунологические механизмы развития осложненного течения при вакцинации и специфическое антителообразование. К таким препаратам относится Рибомунил, действие которого связано с активацией моноцитарно-макрофагального звена, дендритных клеток, усилением продукции ФНО-α, ИЛ-1β, ИФН-α, ИФН-γ, ИЛ-12, нормализацией гуморального ответа, за счет стимуляции синтеза ИГA, M, G, и подавлением ИГ Е ответа [7].
Все вышесказанное определило цель работы – оценить эффективность применения Рибомунила для профилактики осложнённого течения и стимуляции синтеза специфических противокоревых антител при вакцинации часто болеющих детей и детей с аллергическими заболеваниями в анамнезе.

Материалы и методы
В 2000 г привито против кори 94 ребенка: 15 часто болеющих с применением Рибомунила, 31 ребенок из группы ДЧБ без препаратов и 48 здоровых детей. Рибомунил в дозе 750 мкг утром натощак один раз в день, со дня прививки ежедневно 12 дней подряд получили 15 детей. В анамнезе детей, получавших Рибомунил, помимо частых заболеваний – более 6 раз в год, у троих имел место хронический бронхит с бронхоэктазами, ещё у троих – среднетяжелая форма бронхиальной астмы (у одного ребенка в сочетании с эпилепсией), у троих – атопический дерматит, у двоих – пиелонефрит, у одного – мастоцитоз, у троих – хроническая ЛОР-патология. В группе ДЧБ, привитых без препаратов, 7 детей имели атопический дерматит, трое – бронхиальную астму, двое – пиелонефрит, трое – хроническую ЛОР-патологию и повторные пневмонии. Группы (табл. 2) были сравнимы по возрасту. График прививок был нарушен у всех детей – из-за медицинских отводов у ДЧБ и из-за организационных проблем у здоровых (миграция, отказы родителей). Вакцинацию против кори проводили коммерческими сериями, подкожно, согласно наставлению, не ранее чем через месяц после обострения хронической патологии и не менее чем через месяц после любого острого заболевания.
Течение поствакцинального периода оценивали как гладкое (нормальный вакцинальный процесс) или осложнённое. Гладким считали отсутствие обострения основного процесса или наслоения интеркуррентного заболевания в период разгара иммунизации (1-14-й дни после коревой вакцины), при этом выделяли бессимптомное течение (отсутствие температуры и каких-либо симптомов) и клинически выраженные нормальные вакцинальные реакции, которые разделяли по общепринятым критериям как слабые (появление субфебрильной температуры до 37,5 °С при отсутствии симптомов интоксикации), средние (подъём температуры от 37,6 °С до 38,5 °С и умеренные симптомы интоксикации – недомогание, головная боль, нарушение сна, аппетита), сильные (лихорадка выше 38,6 °С, симптомы интоксикации). Осложнённым течением поствакцинального периода считали развитие случайных заболеваний в течение двух недель после иммунизации, отдельно оценивали частоту интеркуррентных инфекций на поздних сроках после прививки (с 14-го по 30-й дни).
Иммунологическое обследование до прививки, на 14-й и 30-й дни после нее включало определение:

• противокоревых антител методом стандартной РТГА;
• субпопуляций лимфоцитов (CD3+, CD4+, CD8+, CD20+) с использованием моноклональных антител производства фирмы «Сорбент»;
• иммуноглобулинов А,М,G методом радиальной иммунодиффузии по Манчини;
• ИГЕ твёрдофазным ИФА с тест-системой ТОО «Полигност»;
• цитокинов ФНО-α, ИЛ-1β, ИЛ-4 в сыворотке крови с тест-системами, разработанными в НИИОЧБ производства ООО «Протеиновый контур» и ООО «Цитокин»;
• содержания ИФН-γ, ИФН-α методом количественной гемосорбции с конечным ферментным типированием с использованием культуры клеток L-41 и обработкой 1N HCl при рН = 2,0, их продукции – с индукторами (вирус Ньюкасла и энтеротоксин А в разведении 1:10).

Статистическая обработка полученных результатов проведена с использованием параметрических и непараметрических критериев: критерия Стьюдента (t-тест), критерия значимости различия долей (процентов) по методу углового преобразования Фишера (j) на IBM в программе Microsoft Excel 5.0 Windows 95.

Полученные результаты и обсуждение
Анализ клинических проявлений коревого вакцинального процесса (табл. 3, рис. 4) у детей часто и длительно болеющих, привитых без применения Рибомунила, показал, что 67,7 % из них имели гладкое течение. Наслоение интеркуррентных инфекций (ИЗ) в разгаре вакцинации (с 1-го по 14-й дни) отмечалось почти у трети детей ДЧБ, и 42 % заболевало в течение месяца после прививки, что достоверно чаще, чем в группе здоровых. Были диагностированы вирусные (ОРВИ) и сочетанные инфекции (гнойный отит, бронхит, пиодермия, гайморит, пневмония, ангина, лимфаденит, цистит, кишечная инфекция). Назначение Рибомунила пациентам из группы ДЧБ предупреждало развитие заболеваний в течение месяца после коревой вакцинации и способствовало такой же частоте гладкого течения поствакцинального периода, как и у здоровых детей.
Оценка клинических проявлений гладкого вакцинального процесса выявила, что бессимптомное течение у ДЧБ встречается в 3-4 раза реже, чем у здоровых (табл. 4). Назначение Рибомунила не влияло на клинические проявления нормального вакцинального процесса. У детей с клиническими проявлениями нормального вакцинального процесса в виде слабых или средней силы реакций наиболее частыми симптомами были повышение температуры тела (у 56,7 %), ринит (у 44,4 %) и кашель (у 34,4 %). Значительно реже, у 3,5-6,7 %, отмечалась головная боль, конъюнктивит, боль в животе, увеличение периферических лимфатических узлов, кровотечение из носа. Сильных и патологических реакций не отмечалось ни у одного из привитых.
Изучение специфического иммунитета в динамике позволило установить, что в группе детей, получавших Рибомунил, среднегеометрическая величина титров противокоревых антител была достоверно выше уже с 7-го дня после прививки, и эта тенденция сохранялась во все сроки исследования (рис. 5, табл. 5). К 7-му дню после вакцинации 40,0 % привитых в группе получавших Рибомунил уже имели защитные титры антител, у здоровых таких было 23,5 %, а в группе часто болеющих привитых без препаратов – 12,5 %. На 30-й день все дети из группы с Рибомунилом имели защитные титры противокоревых антител, в то время как 4,2 % здоровых и 6,5 % ДЧБ вакцинированных без препарата (по два ребенка в каждой группе) остались серонегативными.
Таким образом, Рибомунил оказывал не только позитивное действие на течение поствакцинального периода, предупреждая наслоение интеркуррентных инфекций в течение месяца после коревой вакцинации у детей с отягощённым анамнезом, но и стимулировал специфическое антителообразование.
Проведенное иммунологическое исследование показало, что выявленный эффект Рибомунила связан с его иммуномодулирующим действием как на Th1, так и на Th2 звенья иммунного ответа (табл. 6).
У часто болеющих детей по сравнению со здоровыми исходно отмечалось достоверное увеличение уровня ИГЕ, ИЛ-1β, некоторое снижение числа В-клеток, уровня иммуноглобулинов А, М, G, ИФН-α и ИФН-γ. Увеличение уровня ИГЕ было обусловлено наличием у детей сопутствующих аллергических заболеваний. Выявленные изменения свидетельствуют о подавлении и клеточного, и гуморального звеньев иммунитета, видимо, «истощённых» за счет длительно существующей антигенной стимуляции, что может являться причиной снижения специфического иммунного ответа на вводимые вакцинные антигены, особенно при использовании живых вакцин, а также способствовать осложнённому течению прививки. Введение аттенуированной живой противокоревой вакцины у часто болеющих, в отличие от здоровых, не усиливало синтез ФНО-α, ИЛ-1β, а уровень ИФН-γ возрастал только к 30-му дню после прививки, т. е. не возникало активации иммунных реакций, что ассоциировалось с поздним приростом специфических антител. Отсутствие увеличения уровня ИФН-α, также как и поздняя активация клеточного иммунитета, судя по позднему приросту ИФН-γ, благоприятствовали и наслоению интеркуррентных инфекций. Считают, что снижение продукции ИФН-γ, т. е. подавление клеточного иммунитета, у привитых против кори детей происходит за счет воздействия коревого антигена через рецептор CD46 на моноциты, уменьшения синтеза ИЛ-12, необходимого для клональной стимуляции Th1-типа [5]. Использование Рибомунила приводило к увеличению числа Т- и В-лимфоцитов уже ко 2-й неделе после прививки, росту уровня всех цитокинов, что свидетельствовало об активации иммунных реакций и клеточного, и гуморального звена и проявлялось в активном антителообразовании, а также гладком течении поствакцинального периода, которому способствовал и прирост ИФН-α. Изучение динамики иммунологических показателей по отношению к исходным значениям (рис. 6) показало, что Рибомунил усиливал выраженность всех изменений, характерных для реакции здоровых детей на коревую прививку, и нивелировал недостаточность Th1 и Th2 реакций, имевшую место у часто болеющих.

Выводы
1. Дети, длительно и часто болеющие, с хроническими, в т. ч. с аллергическими, заболеваниями достоверно чаще имеют осложнённое течение коревого вакцинального процесса и замедленное (на ранних этапах) специфическое антителообразование по сравнению со здоровыми.
2. Рибомунил предупреждает наслоение интеркуррентных инфекций на протяжении месяца после прививки и обеспечивает детям из группы часто болеющих гладкое течение поствакцинального периода при коревой вакцинации, такое же, как у здоровых детей.
3. Рибомунил способствует быстрой и интенсивной выработке противокоревых антител уже с 7-го дня после вакцинации. К 30-му дню после прививки все дети, привитые с Рибомунилом, имеют защитные титры противокоревых антител, а среднегеометрическая величина титров у них выше, чем у здоровых.
4. Рибомунил стимулирует продукцию цитокинов ФНО-α, ИЛ-1β, ИФН-γ, ИЛ-4. Это нормализует активность иммунных реакций Th1 и Th2 типа на ранних сроках после прививки, что приводит к раннему и интенсивному специфическому антителообразованию и предупреждает наслоение интеркуррентных заболеваний.

Литература
1. Лакоткина Е.А., Харит С.М., Черняева Т.В., Брусов Н.К. Поствакцинальные осложнения (клиника, диагностика, лечение, профилактика) : пособие для практического врача. М., 2003. 84 с.
2. Учайкин В.Ф., Шамшева О.В. Вакцинопрофилактика: настоящее и будущее. М.: Гэотар-МЕД, 2001.
3. Костинов М.П. Основы вакцинопрофилактики у детей с хронической патологией. М., 2002. 318 с.
4. Brain J.W., Griffin D.D. Changes in cytocine production after measles virus vacination: predominant production of IL-4 suggest induction of a Th-2 response // Clinical Immunol. And immunopathology. 1993. V. 67. № 2. P. 171-177.
5. Gans H.A., Maldonado Y., Yasukawa L.L., Beeler I.,Anolet S.,Rinski M.M., De Hovits R.R.,Arvin A.M. IL 12, IFN-gamma and T-cell proliferation to measles in immunized infants // J.Immunol. 1999. May. Р. 5569-5575.
6. Харит С.М. Клинико-иммунологическая характеристика вакцинального процесса у детей с иммунопатологическими заболеваниями и поражением нервной системы / Автореф. … дисс. докт. мед. наук. СПб., 2002. 42 с.
7. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: 2005.