Прививка от гриппа и лимфоциты

Дорогие друзья, сегодня в нашей рубрике «Интервью с врачом» необычный гость. Наш директор, врач-генетик и к.м.н. Макеева Оксана Алексеевна побеседовала с Еленой Георгиевной Чуриной – д.м.н., профессором, врачом иммунологом-аллергологом. Тема – очень актуальная, будет посвящена вакцинации от новой коронавирусной инфекции.

О. А.: Елена Георгиевна, давайте сразу начнем с главного вопроса. Расскажите, пожалуйста, всех ли можно прививать, какие противопоказания, какие осложнения?

Е. Г.: Всех прививать, конечно, нельзя. Абсолютные противопоказания для вакцинации – беременность, аутоиммунные заболевания, онкологические заболевания, аллергические заболевания в стадии обострения, любые анафилактические реакции в анамнезе. Есть еще много относительных противопоказаний, в этом случае вопрос решается лечащим врачом пациента.

Вакцинация, которая сейчас активно предлагается и реализуется – в действительности продолжение третьей фазы испытаний – клинических исследований. Клинические исследования – это очень длительная и важная стадия и основными ее целями являются: получение объективных и полных данных о безопасности и эффективности вакцины, выявление побочных эффектов, в том числе отдаленных последствий, оценка соотношения риска и пользы при использовании изучаемой вакцины. И этот цикл обычно длится в течение 3-5 лет! Недавно появилась информация о тромбоэмболических осложнениях, в том числе развитии инсультов у людей после вакцинирования вакциной Astra Zeneca в ряде стран Европы. Напомню, что эта вакцина, по аналогии с вакциной Спутник V, также разработана на аденовирусной платформе.

Таким образом, вакцина Спутник V не прошла развернутую и полномасштабную третью фазу и поступила в гражданский оборот преждевременно, с ускоренной досрочной регистрацией и с мотивацией активной вакцинации населения, для создания коллективного иммунитета и защиты от вируса. На самом деле, все намного сложнее. Вакцинация никогда не защитит от проникновения вируса в организм. Она нужна для того, чтобы избежать тяжелого течения инфекции и фатальных осложнений. Антитела какое-то время находятся в кровотоке и, если они нейтрализующие, то могут связать определенные белки вируса, например, S-белок коронавируса. Но эта защита сработает только тогда, когда вирус минует первую линию защиты на слизистой ротоглотки и попадет в кровоток. У абсолютного большинства пациентов вся динамика ОРВИ, от проникновения вируса в организм до выздоровления разворачивается в верхних дыхательных путях.

О. А.: Давайте разграничим базовую вакцинацию ребенка по национальному календарю и вакцинацию взрослого населения от респираторных вирусных инфекций, то есть от гриппа и вот сейчас, от COVID-19.

Е. Г.: Особенности иммунного реагирования у каждого человека отличаются, в этом отношении мы все уникальны. С чего начинается иммунный ответ? Вирус внедряется в организм и сразу садится на слизистую оболочку носоглотки и ротоглотки – входные ворота для инфекции. Активируется врожденный иммунитет, его ключевые клетки – макрофаги – и сразу запускается воспаление. Для чего мы делаем прививку? Для того, чтобы в крови образовался пул протективных антител, которые будут блокировать вирусные белки и не давать вирусу размножаться и поражать другие клетки, уже в нижних отделах респираторного тракта. Они сработают только тогда, когда наступит генерализация инфекции, а не в первые 5-7 дней, когда весь процесс происходит на слизистых верхних дыхательных путей, для этого нужны эффективные механизмы местной защиты – секреторный IgА, макрофаги, местные Т-киллерные клетки и антимикробные белки. Таким образом, вакцина не защитит от заражения, она защитит от возможных осложнений, и только при условии выработки именно нейтрализующих антител к S-протеину.

Что касается вакцинации детей от особо опасных инфекций в соответствии с национальным календарем профилактических прививок, то здесь совсем другие механизмы реализации иммунного ответа на инфекцию изначально. Эти инфекции имеют раннюю и стойкую стадию вирусемии – присутствия вируса в крови и длительный инкубационный период, в отличие от респираторных вирусов. И после такой вакцинации формируется стойкий пожизненный иммунитет, образуются Т- и В-клетки памяти, которые всю жизнь живут вместе с нами.

О. А.: Чем отличается иммунитет после болезни, естественный, от искусственного иммунитета, достигаемого в ходе вакцинации? В первом случае слизистые защищены, а во втором нет?

Е. Г.: Не совсем так. Слизистые оболочки в полной мере никогда не могут быть защищены. Естественный или врожденный иммунитет – очень мощный и всеобъемлющий, основная масса живых существ на земле прекрасно обходится только врожденными механизмами. Высоко специфический адаптивный иммунитет – более позднее эволюционное приобретение млекопитающих, он связан с уникальной, избирательной специфичностью антигенраспознающих рецепторов на Т- и В-лимфоцитах. Если произошло хотя бы незначительное изменение генома у микроба, то иммунный ответ снова будет развиваться как в первый раз. А все респираторные вирусы, как правило, РНК-содержащие и очень быстро мутирующие. Вы уже читали про разные мутации COVID-19? Итальянская, бразильская, британская и т.д. мутации, и их будет очень много. У коронавируса есть пока несколько мутаций, но он высокомутирующий, и на каждую геномную последовательность будет разная специфичность рецепторов лимфоцитов. И что, против каждого штамма прививаться? Поэтому, довольно проблематично создать эффективную вакцину от любых респираторных вирусов.

Когда у человека уже реализовался естественный иммунный ответ на определенный вирус, даже если не было клинических признаков болезни, то выработались самые разнообразные защитные факторы, и это не только антитела! Неправильно оценивать противовирусный иммунный ответ, как антительный или гуморальный. Противовирусный ответ – это, прежде всего, Т-клеточный иммунный ответ, первая линия защиты на слизистых, макрофаги, многочисленные антимикробные белки, контактные взаимодействия между клетками, реакции, которые определяют дальнейший сценарий иммунного ответа в целом. Хорошо, если есть антитела, но они не смогут полностью защитить организм, и наоборот, если их нет – это вовсе не значит, что мы без защиты от коронавируса.

О. А.: Если мы вводим вакцину подкожно, то это только стимуляция антительного ответа и другого иммунитета не будет?

Е. Г.: Нет, разовьются разные иммунные ответы. Антиген в структуре вакцины попал в циркуляцию, необходимые процессы формирования Т-клеточного ответа обязательно будут запущены. Но абсолютно экстраполировать эту ситуацию на естественное проникновение вируса через слизистые верхних дыхательных путей нельзя. Почему мы постоянно говорим о том, что очень много «бессимптомных больных» и пациентов с легким течением инфекции? Да, как раз потому, что наши уникальные механизмы внутренней иммунной защиты срабатывают вовремя и блокируют размножение вируса. С вакциной немного другая ситуация – мы вводим в организм антиген в структуре аденовируса (Спутник V) и не можем точно утверждать, по какому механизму пойдет иммунный ответ. Если антитела уже есть, то могут возникнуть очень тяжелые побочные реакции, например, антителозависимое усиление инфекции (АЗУИ).

О. А.: Это реакция организма на вакцинацию или реакция на повторное инфицирование, когда в организме уже есть антитела, и произошло столкновение с вирусом?

Е. Г.: Может быть и та, и другая ситуация. Если человек переболел бессимптомно, хотя мне очень не нравится эта странная формулировка «бессимптомный больной», то есть просто он встретился где-то с вирусом, и у него уже есть активный защитный иммунитет, клетки памяти и антитела. При введении вакцины в этом случае возможно очень острое течение болезни, с осложнениями. Я бы рекомендовала обязательно провести исследование на наличие всех видов антител к COVID-19, прежде чем принять решение о вакцинации. АЗУИ возникает потому, что сразу образуется иммунный комплекс: антитела, которые уже есть в организме, плюс вирус и белки системы комплемента, запускается острое воспаление. Если много антител, то эти комплексы будет поглощаться клетками макрофагами, взаимодействовать с определенными рецепторами, но, вместо того, чтобы разрушиться и погибнуть, вирус продолжит размножаться в макрофагах. И в этой ситуации возможно развитие цитокинового шторма. Поэтому тем, кто уже переболел, я бы не рекомендовала вакцинироваться.

О. А.: Расскажите, пожалуйста, у всех ли после перенесенной коронавирусной инфекции появляются антитела? Можно ли переболеть и не иметь антител?

Е. Г.: Антитела всегда будут изначально, но их может быть мало, и, спустя какое-то время, они просто не будут фиксироваться методом иммуноферментного анализа, иначе говоря, останутся следовые количества антител. И в этом есть важный биологический смысл, что антитела подвергаются быстрой деградации. Это механизм иммунорегуляции, направленный на то, чтобы предотвратить потенциальные аутоиммунные процессы. Ничего хорошего нет в постоянной циркуляции по организму каких-либо антител, это канонические положения иммунологии, в любом учебнике их можно прочесть.

Кроме того, как правило, нет корреляции между клиническим течением заболевания и титром антител в крови при любых вирусных инфекциях. В моей практике есть пациенты с рецидивирующей герпетической инфекцией, но при этом с очень низким количеством антител к вирусам герпеса.

Установление клинического диагноза – это, в первую очередь – клиническое мышление врача. А сегодня мы наблюдаем такую картину, когда вся диагностика сводится лабораторным и инструментальным методам. Например, КТ. Удивляет, с какой легкостью назначается это серьезное, очень высокое по лучевой нагрузке обследование. И что мы видим? Например, 90% поражения легких по КТ? Это просто картина матового стекла, пневмонит, системное воспаление мелких сосудов и отек, это не поражение именно альвеол, если бы так было, то человек бы уже не жил. Мы должны ориентироваться на объективный статус и общее состояние пациента, на его настроение, самочувствие, активность. Если у человека все хорошо, и он прекрасно себя чувствует, а КТ показывает, например, 30% поражения легких, при этом ему все равно в ряде случаев рекомендовали срочную госпитализацию, в результате практически здоровый человек заболевал внутрибольничной бактериальной пневмонией, и все заканчивалось фатально.

О. А.: Чтобы возник цитокиновый шторм, человек должен одномоментно получить большое количество частиц коронавируса?

Е. Г.: Большое количество вирусных частиц, примерно 1000, надо получить для того, чтобы заболеть ковидом. Цитокиновый шторм развивается при синдроме активации макрофагов – самых главных клеток врожденного иммунитета, и это не такое частое осложнение, но его можно спровоцировать применением интерферонов и таких препаратов, как кагоцел и ингавирин. Что происходило год назад, с самого начала эпидемии? На первом этапе даже бессимптомных пациентов только с положительным ПЦР-тестом на коронавирус везли в госпитали, все лежали вместе. Таким образом формировались очаги инфекции внутри больниц, возрастала в геометрической прогрессии антигенная нагрузка на иммунную систему пациентов, а самое страшное – присоединялась внутрибольничная бактериальная суперинфекция, резистентная ко всем антибиотикам, которые на сегодня существуют.

Когда я увидела первые протоколы лечения COVID-19, то поняла, что, насколько это возможно, буду ограждать людей от госпитализации. Несколько видов антибиотиков, противомалярийные препараты и лекарства от ВИЧ-инфекции – от побочных эффектов такого лечения может умереть даже здоровый и молодой человек.

О. А.: Если человек получил небольшую долю коронавируса, то он легче справится с ней, чем если одномоментно получать много?

Е. Г.: Да, конечно. Когда вирусных частиц немного, скорее всего, вообще не будет никаких проявлений инфекции, гораздо опаснее высокая вирусная нагрузка.

О. А.: Полезно ли получить и пережить эту маленькую дозу?

Е. Г.: Очень полезно! Микробиота каждого человека уникальна, и чем она более разнообразна, тем лучше. Компоненты микробиома производят физиологическую микровакцинацию, постоянно стимулируют клетки врожденного иммунитета, держат их на низком старте для того, чтобы иммунитет оперативно сработал при необходимости. Нужно обязательно контактировать с антигенами. Дети, которые не посещают детский сад, все равно переболеют основными вирусными инфекциями, но уже в школе, пока не наработают адаптивный иммунный ответ.

О. А.: В гигиенической теории про вакцинацию так и говорят – она дает возможность иммунитету поработать. Это не так?

Е. Г.: Нет, это искусственная тренировка. Гигиеническая теория привела к резкому росту аллергических и аутоиммунных заболеваний! Невозможно вакцинацией воспроизвести все механизмы естественного иммунного ответа. Препараты микробных продуктов или аутовакцины в этом аспекте работают намного лучше – это вакцинация на уровне местного иммунитета. Таким способом мы помогаем клеткам иммунной системы активироваться, принимая лизаты бактерий. Может быть даже высокая температура, но это всегда хорошо, потому что, например, у часто болеющих людей хроническое воспаление протекает без температуры и затягивается, так как активного иммунного ответа нет.

О. А.: Итак, мы за базовую вакцинацию ребенка по национальному календарю, но против не до конца неизученной вакцины от респираторного вируса?

Е. Г.: Конечно. Мой ребенок – вакцинирован полностью от опасных инфекций по календарю, и даже дополнительно я его провакцинировала от менингококковой инфекции. Вакцинируем обязательно, потому что, как минимум, по туберкулезу у нас по-прежнему, не очень хорошая ситуация. Но когда мы говорим о массовой ежегодной вакцинации взрослого населения от ОРВИ, особенно о людях в возрасте 40+, с повышенными рисками аутоиммунных, сердечно-сосудистых, онкологических заболеваний, с уже накопленными соматическими мутациями в клетках, нужно быть крайне осторожными. Людей, работающих в группах профессионального риска, возможно, и надо провакцинировать, но только после тщательного сбора анамнеза и обследования.

Источник

Научный руководитель НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой, главный внештатный специалист ‒ ревматолог России академик РАН Евгений Насонов и заведующий лабораторией изучения коморбидных инфекций и мониторинга безопасности лекарственной терапии Борис Белов в интервью «МВ» рассказали о сложностях вакцинации от COVID-19 людей с аутоиммунными заболеваниями.

– Каковы особенности иммунного реагирования при COVID-19?

‒ Евгений Насонов (Е.Н.): Сейчас все больше данных, что при тяжелом течении COVID-19 у половины пациентов выявляются аутоантитела, а нарушения в системе иммунитета очень напоминают картину аутоиммунных ревматических заболеваний, например, системной красной волчанки.

Иммунный ответ имеет колоссальное значение в развитии тяжелых осложнений коронавирусной инфекции. Нормальная реакция иммунной системы приводит к быстрому выздоровлению, это наблюдается у подавляющего большинства людей, несмотря на факторы риска тяжелого течения COVID-19.

У части пациентов развивается «гипериммунный ответ». Я бы назвал это «идеальным цитокиновым штормом» ‒ сложением большого числа не очень значительных обстоятельств, которые приводят к тяжелым последствиям. Это характерно для цитокинового шторма при COVID-19, в отличие от такового при противораковой терапии, трансплантации или сепсисе.

Получается: чем сильнее иммунный ответ на коронавирус, тем более неблагоприятный прогноз. Этот феномен характерен для аутоиммунных заболеваний, когда высокий уровень аутоантител коррелирует с тяжелой патологией органов.

– Какие факторы должен учесть врач для принятия решения о вакцинации против COVID-19 пациента с аутоиммунным заболеванием?

‒ Борис Белов (Б.Б.): Общепринятых рекомендаций пока не существует. Мы выступаем за вакцинацию, но до конца не знаем всех проблем, связанных с безопасностью и эффективностью вакцин. Есть моменты, которые необходимо учитывать: само заболевание, его активность, проводимую терапию. Влияние всех этих факторов на поствакцинальный ответ неизвестно и требует изучения.

В ближайшее время мы начнем клинические исследования, возможно, с привлечением других научно-клинических центров. Окончательные рекомендации представим после завершения клинического исследования на базе нашего института.

– При каких ревматических заболеваниях (или вариантах течения) противопоказана вакцинация против COVID-19?

‒ Б.Б.: Таких заболеваний нет. Главное – знать, когда, на какой стадии заболевания и терапии стоит применять вакцину.

В конце 2019 года Европейская антиревматическая лига выпустила рекомендации по вакцинации пациентов с аутоиммунными ревматическими воспалительными заболеваниями. В первую очередь они касаются вакцин против гриппа и пневмококковой инфекции, которые активно рекомендуются всем пациентам в период COVID-19. Единственным абсолютным противопоказанием может быть непереносимость каких-либо компонентов препарата.

При условии хорошего контроля наличие ревматического заболевания и проводимая терапия (с некоторыми оговорками) существенной роли не играют. С другой стороны, неконтролируемая активность заболевания ‒ один из важнейших факторов риска коморбидных инфекций. Принципиально важно сохранять защиту пациента, в то же время проводить активную терапию ревматического заболевания.

‒ Е.Н.: Хочу подчеркнуть один важный момент. Инфекционные осложнения, включая оппортунистические инфекции, являются специфическим побочным эффектом даже инновационных «таргетных» противовоспалительных препаратов. Но риск инфицирования не так высок, как при применении обычно назначаемых иммуносупрессивных препаратов.

Миллионы пациентов в мире и нашей стране длительно получают таргетную терапию, например, ингибиторы ФНО-альфа или ингибиторы интерлейкина-6. Можно длительно лечить новыми противовоспалительными препаратами, не увеличивая до критического уровня риск инфекционных осложнений, как это было при длительной терапии циклофосфаном или некоторыми другими препаратами.

Мы считаем, что проблема инфекций настолько важна для ревматологии, что тут все средства хороши. Самое лучшее из них – это вакцинация.

– Врач должен учитывать технологию, которая использована в вакцине: векторная, пептидная, инактивированная?

‒ Б.Б.: Для наших пациентов принципиально важно одно обстоятельство – вакцина должна быть инактивированная. Основную ставку мы делаем на «КовиВак», где представлен антигенный набор самого вируса, а не только S-белок.

Ведь до конца непонятно, каким образом иммунитет здорового человека и пациента, получающего иммуносупрессивную терапию, будет реагировать на те или иные наборы антигенов.

Подчеркиваю, мы также заинтересованы в исследовании препарата «Спутник V» на когорте пациентов с ревматологическими заболеваниями. Интерес научный очень большой, не говоря уже о практической значимости.

– Может ли вакцинация дать толчок к дебюту аутоиммунного заболевания?

‒ Е.Н.: Вне всяких сомнений. Очень важно соотношение риска и пользы. В данном случае польза от вакцинации превосходит риск.

В идеале хорошо было бы иметь биомаркеры для оценки и минимизации риска.

– Требуются ли дополнительные исследования больных с аутоиммунными ревматическими заболеваниями после введения вакцины?

‒ Е.Н.: Интересно посмотреть уровень нейтрализующих антител различных изотипов, клеточный иммунный ответ и, конечно, аутоантитела.

Мы должны понять, насколько аутоиммунный фон влияет на механизмы иммунизации, ведь это модель инфекции, только специальным образом измененная. Скорее всего пациенты будут защищены, но вопрос в том, не приведет ли это к каким-то последствиям.

При этом за научными проблемами ни в коем случае нельзя упускать важнейшую практическую составляющую: если пациенты все-таки заболевают, они переносят инфекцию легче. Поэтому мы сторонники вакцинации и обязаны давать только обоснованные рекомендации.

– Требуется ли дополнительный скрининг пациентов с отягощенным анамнезом (родственники первой или второй степени родства с аутоиммунной патологией) перед вакцинацией?

‒ Б.Б.: Есть термин «наследственная предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям». Это не значит, что эта предрасположенность реализуется в течение жизни. Но при определенных факторах развитие аутоиммунной патологии возможно.

Нам интересно проследить родственников первой степени родства пациентов с аутоиммунными воспалительными ревматическими заболеваниями и их реакцию на вакцинацию против COVID-19. Это мы запланировали как следующий этап нашего исследования.

– Давайте сформулируем, что должен знать врач о пациенте, какие исследования провести, чтобы рекомендовать вакцинацию?

‒ Е.Н.: Самый простой вопрос: «Были ли в анамнезе какие-либо проблемы с вакцинацией?». Если были, это само по себе ограничение. Необходимо разобраться, о чем идет речь.

Следует обратить внимание на активность воспалительного процесса. Если у пациента СОЭ 40‒50 или 100 мм/ч или С-реактивный белок выше 20 мг/л, то есть признаки инфекции или неконтролируемой активности заболевания, в этой ситуации не следует рекомендовать вакцинацию. Это опасно, и мы даже не знаем, насколько.

Надо принимать во внимание, какое у пациента заболевание. В упрощенном виде ревматические заболевания можно разделить на две категории: иммуновоспалительные – это ревматоидный артрит и анкилозирующий спондилит, где центральную роль играет воспаление, и более редкие аутоиммунные – системная красная волчанка, например.

Следует принять во внимание терапию, которую получает пациент. Например, ритуксимаб занимает одно из центральных мест в лечении аутоиммунных заболеваний. Это единственный препарат, который способен подавлять активность B-клеток и, вне всяких сомнений, снижать противовирусный иммунный ответ. Это не значит, что пациенты чаще болеют или тяжелее переносят вирусные инфекции, что, кстати, парадоксально. Есть другие механизмы противовирусной защиты, не только антитела. Тем не менее у получающих ритуксимаб титры антител ниже, поэтому есть жесткие рекомендации: полгода между введениями вакцины.

В этом отношении удобными кажутся ингибиторы янус-киназы. Это таблетированные препараты очень короткого действия. Интуитивно (хотя это надо еще доказать) этот способ терапии представляется удобным. Препарат перестает действовать примерно через полтора-два дня после отмены. Это позволяет лучше гармонизировать терапию с вакцинацией. Это пока гипотеза, но, на мой взгляд, она имеет право на существование.

Источник