Прививка при приеме иммуностимуляторов

Научный руководитель НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой, главный внештатный специалист ‒ ревматолог России академик РАН Евгений Насонов и заведующий лабораторией изучения коморбидных инфекций и мониторинга безопасности лекарственной терапии Борис Белов в интервью «МВ» рассказали о сложностях вакцинации от COVID-19 людей с аутоиммунными заболеваниями.

– Каковы особенности иммунного реагирования при COVID-19?

‒ Евгений Насонов (Е.Н.): Сейчас все больше данных, что при тяжелом течении COVID-19 у половины пациентов выявляются аутоантитела, а нарушения в системе иммунитета очень напоминают картину аутоиммунных ревматических заболеваний, например, системной красной волчанки.

Иммунный ответ имеет колоссальное значение в развитии тяжелых осложнений коронавирусной инфекции. Нормальная реакция иммунной системы приводит к быстрому выздоровлению, это наблюдается у подавляющего большинства людей, несмотря на факторы риска тяжелого течения COVID-19.

У части пациентов развивается «гипериммунный ответ». Я бы назвал это «идеальным цитокиновым штормом» ‒ сложением большого числа не очень значительных обстоятельств, которые приводят к тяжелым последствиям. Это характерно для цитокинового шторма при COVID-19, в отличие от такового при противораковой терапии, трансплантации или сепсисе.

Получается: чем сильнее иммунный ответ на коронавирус, тем более неблагоприятный прогноз. Этот феномен характерен для аутоиммунных заболеваний, когда высокий уровень аутоантител коррелирует с тяжелой патологией органов.

– Какие факторы должен учесть врач для принятия решения о вакцинации против COVID-19 пациента с аутоиммунным заболеванием?

‒ Борис Белов (Б.Б.): Общепринятых рекомендаций пока не существует. Мы выступаем за вакцинацию, но до конца не знаем всех проблем, связанных с безопасностью и эффективностью вакцин. Есть моменты, которые необходимо учитывать: само заболевание, его активность, проводимую терапию. Влияние всех этих факторов на поствакцинальный ответ неизвестно и требует изучения.

В ближайшее время мы начнем клинические исследования, возможно, с привлечением других научно-клинических центров. Окончательные рекомендации представим после завершения клинического исследования на базе нашего института.

– При каких ревматических заболеваниях (или вариантах течения) противопоказана вакцинация против COVID-19?

‒ Б.Б.: Таких заболеваний нет. Главное – знать, когда, на какой стадии заболевания и терапии стоит применять вакцину.

В конце 2019 года Европейская антиревматическая лига выпустила рекомендации по вакцинации пациентов с аутоиммунными ревматическими воспалительными заболеваниями. В первую очередь они касаются вакцин против гриппа и пневмококковой инфекции, которые активно рекомендуются всем пациентам в период COVID-19. Единственным абсолютным противопоказанием может быть непереносимость каких-либо компонентов препарата.

При условии хорошего контроля наличие ревматического заболевания и проводимая терапия (с некоторыми оговорками) существенной роли не играют. С другой стороны, неконтролируемая активность заболевания ‒ один из важнейших факторов риска коморбидных инфекций. Принципиально важно сохранять защиту пациента, в то же время проводить активную терапию ревматического заболевания.

‒ Е.Н.: Хочу подчеркнуть один важный момент. Инфекционные осложнения, включая оппортунистические инфекции, являются специфическим побочным эффектом даже инновационных «таргетных» противовоспалительных препаратов. Но риск инфицирования не так высок, как при применении обычно назначаемых иммуносупрессивных препаратов.

Миллионы пациентов в мире и нашей стране длительно получают таргетную терапию, например, ингибиторы ФНО-альфа или ингибиторы интерлейкина-6. Можно длительно лечить новыми противовоспалительными препаратами, не увеличивая до критического уровня риск инфекционных осложнений, как это было при длительной терапии циклофосфаном или некоторыми другими препаратами.

Мы считаем, что проблема инфекций настолько важна для ревматологии, что тут все средства хороши. Самое лучшее из них – это вакцинация.

– Врач должен учитывать технологию, которая использована в вакцине: векторная, пептидная, инактивированная?

‒ Б.Б.: Для наших пациентов принципиально важно одно обстоятельство – вакцина должна быть инактивированная. Основную ставку мы делаем на «КовиВак», где представлен антигенный набор самого вируса, а не только S-белок.

Ведь до конца непонятно, каким образом иммунитет здорового человека и пациента, получающего иммуносупрессивную терапию, будет реагировать на те или иные наборы антигенов.

Подчеркиваю, мы также заинтересованы в исследовании препарата «Спутник V» на когорте пациентов с ревматологическими заболеваниями. Интерес научный очень большой, не говоря уже о практической значимости.

– Может ли вакцинация дать толчок к дебюту аутоиммунного заболевания?

‒ Е.Н.: Вне всяких сомнений. Очень важно соотношение риска и пользы. В данном случае польза от вакцинации превосходит риск.

В идеале хорошо было бы иметь биомаркеры для оценки и минимизации риска.

– Требуются ли дополнительные исследования больных с аутоиммунными ревматическими заболеваниями после введения вакцины?

‒ Е.Н.: Интересно посмотреть уровень нейтрализующих антител различных изотипов, клеточный иммунный ответ и, конечно, аутоантитела.

Мы должны понять, насколько аутоиммунный фон влияет на механизмы иммунизации, ведь это модель инфекции, только специальным образом измененная. Скорее всего пациенты будут защищены, но вопрос в том, не приведет ли это к каким-то последствиям.

При этом за научными проблемами ни в коем случае нельзя упускать важнейшую практическую составляющую: если пациенты все-таки заболевают, они переносят инфекцию легче. Поэтому мы сторонники вакцинации и обязаны давать только обоснованные рекомендации.

– Требуется ли дополнительный скрининг пациентов с отягощенным анамнезом (родственники первой или второй степени родства с аутоиммунной патологией) перед вакцинацией?

‒ Б.Б.: Есть термин «наследственная предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям». Это не значит, что эта предрасположенность реализуется в течение жизни. Но при определенных факторах развитие аутоиммунной патологии возможно.

Нам интересно проследить родственников первой степени родства пациентов с аутоиммунными воспалительными ревматическими заболеваниями и их реакцию на вакцинацию против COVID-19. Это мы запланировали как следующий этап нашего исследования.

– Давайте сформулируем, что должен знать врач о пациенте, какие исследования провести, чтобы рекомендовать вакцинацию?

‒ Е.Н.: Самый простой вопрос: «Были ли в анамнезе какие-либо проблемы с вакцинацией?». Если были, это само по себе ограничение. Необходимо разобраться, о чем идет речь.

Следует обратить внимание на активность воспалительного процесса. Если у пациента СОЭ 40‒50 или 100 мм/ч или С-реактивный белок выше 20 мг/л, то есть признаки инфекции или неконтролируемой активности заболевания, в этой ситуации не следует рекомендовать вакцинацию. Это опасно, и мы даже не знаем, насколько.

Надо принимать во внимание, какое у пациента заболевание. В упрощенном виде ревматические заболевания можно разделить на две категории: иммуновоспалительные – это ревматоидный артрит и анкилозирующий спондилит, где центральную роль играет воспаление, и более редкие аутоиммунные – системная красная волчанка, например.

Следует принять во внимание терапию, которую получает пациент. Например, ритуксимаб занимает одно из центральных мест в лечении аутоиммунных заболеваний. Это единственный препарат, который способен подавлять активность B-клеток и, вне всяких сомнений, снижать противовирусный иммунный ответ. Это не значит, что пациенты чаще болеют или тяжелее переносят вирусные инфекции, что, кстати, парадоксально. Есть другие механизмы противовирусной защиты, не только антитела. Тем не менее у получающих ритуксимаб титры антител ниже, поэтому есть жесткие рекомендации: полгода между введениями вакцины.

В этом отношении удобными кажутся ингибиторы янус-киназы. Это таблетированные препараты очень короткого действия. Интуитивно (хотя это надо еще доказать) этот способ терапии представляется удобным. Препарат перестает действовать примерно через полтора-два дня после отмены. Это позволяет лучше гармонизировать терапию с вакцинацией. Это пока гипотеза, но, на мой взгляд, она имеет право на существование.

Источник

Общие правила вакцинации лиц с иммунодефицитом

У больных с иммунодефицитом полностью безопасны инактивированные вакцины. Живые вакцины в принципе противопоказаны, хотя ВИЧ-инфицированным их вводят.

Первичные иммунодефицитные состояния

Повышенный риск осложнений для этих больных доказан в отношении живых вакцин. Это вакцино-ассоциированный полиомиелит (ВАП) при применении ОПВ и энцефалит в ответ на коревую вакцину у лиц с а- и гипогаммаглобулинемией, генерализованный БЦЖ-ит и БЦЖ-остеит у детей комбинированными формами иммунодефицита, с хронической гранулематозной болезнью и дефектами в системе интерферона-у и интерлейкина 12. Клинические проявления иммунодефицита отсутствуют у новорожденных, когда вводят БЦЖ, а чаще всего и возрасту 3 месяцев, когда вводили ОПВ (это связано с компенсацией материнскими IgG недостаточности собственных иммуноглобулинов); по этой причине поголовное исследование детей первых месяцев на наличие иммунодефицита не информативно, да и практически нереально.

Иммунизация живыми вакцинами лиц с иммунодефицитом

Состояниями, заставляющими думать о возможности первичного иммунодефицита (у подлежащего вакцинации или у члена семьи) являются:

• тяжелое, особенно рецидивирующее гнойное заболевание;
• парапроктит, аноректальный свищ;
• наличие упорного кандидоза полости рта (молочницы), других слизистых и кожи;
• пневмоцистная пневмония;
• упорная экзема, в том числе себорейная;
• тромбоцитопения;
• наличие в семье больного иммунодефицитом.

У детей с такими состояниями надо определить содержание 3 классов иммуноглобулинов, иммунодефицит вероятен при снижении уровней иммуноглобулинов хотя бы одного класса ниже нижней границы нормы. Позволяет заподозрить гуморальный иммунодефицит снижение доли у-глобулинов ниже 10% в белковых фракциях крови. Для оценки состояния Т-клеточного дефицита используют кожные пробы с туберкулином (У вакцинированных БЦЖ) и кандидином – выпадение отрицательных проб требует Дальнейшего исследования. Диагноз хронической гранулематозной болезни подтверждают пробой с тетразолием синим или аналогичными.

БЦЖ не вводят новорожденным, в семье которых есть дети с любыми признаками Иммунодефицита, или дети, погибшие от нерасшифрованной патологии.

Для защиты детей с первичным иммунодефицитом от кори в случае контакта с больными используют иммуноглобулин человека (эти дети обычно получают заместительную терапию иммуноглобулином, который защищает их от заражения).

Детей с первичным иммунодефицитом вакцинируют всеми инактивированными вакцинами, в том числе на фоне заместительной терапии иммуноглобулином. Поскольку многие из них дают сниженный иммунный ответ, желательно определение титров антител по окончании первичной серии вакцинации и введение дополнительных доз при необходимости. Ответ на дифтерийный и столбнячный анатоксины полностью отсутствует у детей с гипер-IgE синдромом, синдромах дефицита антител.

Влияние иммуносупрессии на уровни антител

Транзиторная гипогаммаглобулинемия

Этот так называемый «поздний иммунологический старт» обычно проходит к 2-4 годам, таких детей можно прививать убитыми вакцинами, а после нормализации иммуноглобулинов вакцинировать от кори, краснухи и паротита. БЦЖ эти дети переносят обычно.

Ассоциированный с болезнями иммунодефицит и иммуносупрессивная терапия

Иммунный ответ подавлен при лейкозах, лимфогранулематозе и других лимфомах, в несколько меньшей степени при ряде солидных опухолей; это является противопоказанием для введения живых вакцин, тем более, что эти дети обычно получают иммуносупрессивную терапию. Хотя введение им убитых вакцин в остром периоде не противопоказано, иммунный ответ на ряд вакцин бывает часто снижен:

• На дифтерийный и столбнячный анатоксина ответ хороший (на бустерную дозу), хуже на первичную серию.
• Хиб-вакцина вызывает обычно хороший ответ.
• Ответ на Гриппол не снижается, но в дошкольном возрасте требуется 2 дозы.
• Гепатитная В вакцина – иммунный ответ крайне слабый.

По этой причине ряд вакцин рекомендуется вводить не ранее, чем через 4 недели после окончания терапии (при числе лимфоцитов более 1000 в 1 мкл). Живые вакцины вводят индивидуально, минимум через 3 мес. после окончания иммуносупрессии.

У детей с острым лимфобластным лейкозом при контакте с ветряной оспой (или опоясывающим лишаем, часто обостряющимся у перенесших ветряную оспу соседеи по палате) необходимо прерывать курс химиотерапии, профилактически применять ацикловир, возможно также применить в/в иммуноглобулин человека. Надежнее зашита достигается вакцинацией, рекомендованная ВОЗ и широко проводимая в мире: она предотвращает заболевание у 85% больных, у остальных инфекция протекает легко. У болевших ранее вакцинация, действуя как бустер, снижает частоту обострений опоясывающего лишая. Больных лейкозом прививают через 1 год ремиссии на фоне поддерживающей терапии при числе лимфоцитов не менее 700 в 1 мкл и тромбоцитов более 100 000 в 1 мкл. Вакцинация оказывается эффективной и у реципиентов трансплантатов костного мозга и солидных органов.

У больных лейкозом высок риск гепатита В в связи с повторными гемотрансфузиями. В настоящее время защиту этих больных от заражения гепатитом В осуществляют путем введения специфического иммуноглобулина, обычно в сочетании с активной иммунизацией на более поздней стадии лечения.

Больных лимфогранулематозом вакцинируют согласно указанным выше правилам. С учетом особой их восприимчивости к инфекциям, вызванным капсульными микроорганизмами, им рекомендуется также вводить Хиб-вакцину, а в возрасте старше 2 лет – вакцины против пневмококковой и менингококковой А и С инфекций. Вакцинацию следует проводить за 10-15 дней до начала очередного курса терапии или через 3 мес. и более после его окончания. Эта же тактика используется у детей с аспленией и нейтропенией, имеющих повышенный риск бактериемической инфекции капсульными микроорганизмами.

Иммуносупрессия снижает уровни антител, поэтому по выходе в ремиссию показана вакцинация (или ревакцинация) против дифтерии и столбняка, кори (даже после 1 или 2 прививок), краснухи и паротита, гриппа, гепатита В, ветряной оспы.

Детей после трансплантации костного мозга прививают убитыми вакцинами не менее чем через 6 мес, живыми вакцинами – через 2 года двукратно (интервал 1 мес.)

Иммунные дефекты, вызывающие повышенную восприимчивость к инфекции капсульными возбудителями (пневмококком, Н. influenzae типа b, менингококком). К ним относятся больные с аспленией (дефект образования IgM-антител), имеющих высокий риск пневмонии (заболеваемость 226 на 100 000 больных, ОР 20,5), который сохраняется десятилетиями после удаления селезенки. При серповидноклеточной анемии (функциональная аспления) в возрасте до 5 лет частота пневмококковой инфекции (6,9 на 100 человеко-лет) в 30-100 раз выше показателей заболеваемости всего населения. У больных диабетом пневмококковая инфекция, хотя и возникает не чаще, чем у здоровых, течет тяжело, с летальностью 17-42%.

Рецидивы менингококковой инфекции часты у лиц с дефицитом пропердина, С3 и ряда последующих компонентов комплемента, их рекомендуют прививать полисахаридной вакциной каждые 3 года.

Контроль за результатом вакцинации лиц с иммунодефицитом и иммуносупрессией путем определения титров соответствующих антител обязателен.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]

Кортикостероидная терапия

Стероиды приводят к выраженной иммуносупрессии лишь при использовании высоких доз (преднизолон >2 мг/кг/сут или >20 мг/сут для ребенка весом >10 кг) в течение более 14 дней. Таким детям убитые вакцины вводятся в обычные сроки по выздоровлении, живые вакцины вводят не ранее, чем через 1 месяц от окончания лечения. Живые и инактивированные вакцины вводятся в обычном порядке лицам, получающим стероидные препараты в виде:

• кратковременных курсов (до 1 недели) в любых дозах;
• курсами до 2 недель в низких или средних (до 1 мг/кг/сут преднизолона) дозах;
• длительно в поддерживающих дозах (например, 10 мг преднизолона через день);
• заместительной терапии в низких (физиологических) дозах;
• местно: накожно, в ингаляциях, в виде глазных капель, внутрь сустава.

[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17]

Источник