Прививки детям с вирусом эпштейн барра

ОСОБЕННОСТИ ИММУННОГО СТАТУСА У ДЕТЕЙ С ИНФЕКЦИЕЙ ВИРУСА-ЭБШТЕЙНА БАРР

• Авторы
• Резюме
• Файлы
• Ключевые слова
• Литература

Иванова О.Н. 1

1 Медицинский институт Северо-Восточного федерального университета имени М.К. Аммосова

Статья посвящена актуальной проблеме современной медицины – течению инфекции вируса Эпштейн – Барр у детей. Была обследована группа детей (n=10) в возрасте от 5 до 10 лет с субфебрилитетом неясного генеза и проявлениями герпеса на губах с положительным ИФА на вирус Эпштейна – Барр (IgG-VCA в высоких титрах, IgG-EBNA, IgG-EA) и положительным ПЦР на ВЭБ. Выявлено, что при ЭБВИ существует два типа изменений иммунного статуса: повышение его активности (увеличение уровня иммуноглобулинов сыворотки IgA, IgM, повышение ЦИК, повышение CD16+ – натуральных киллеров, повышение или Т-хелперов CD4+, или Т-супрессоров CD8+) -1 вариант, иммунная дисфункция или недостаточность (повышение IgM, снижение CD25+ лимфоцитов, уменьшением CD16+, CD4+, CD8) – второй вариант.

вирус

инфекция

антитела

распространенность

заболевание

субфебрилитет

иммунитет

1. Дидковский Н.А., Малашенкова И.К., Тазулахова Э.Б. Индукторы интерферона – новый перспективный класс имммуномодуляторов // Аллергология. – 1998. – № 4. – С. 26-32.

2. Егорова О. Н., Балабанова Р. М., Чувиров Г. Н. Значение антител к герпетическим вирусам, определяемых у больных с ревматическими заболеваниями // Терапевтический архив. – 1998. – № 70(5). – С. 41-45.

3. Малашенкова И.К., Дидковский Н.А., Говорун В.М., Ильина Е.Н., Тазулахова Э.Б., Беликова М.М., Щепеткова И.Н. К вопросу о роли вируса Эпштейна – Барр в развитии синдрома хронической усталости и иммунной дисфункции.

4. Christian Brander and Bruce D Walker Modulation of host immune responses by clinically relevant human DNA and RNA viruses // Current Opinion in Microbiology 2000, 3:379-386.

5. Cruchley A. T., Williams D. M., Niedobitek G. Epstein – Barr virus: biology and disease // Oral Dis 1997 May; 3 Suppl 1: S153-S156.

6. Glenda C. Faulkner, Andrew S. Krajewski and Dorothy H. CrawfordA The ins and outs of EBV infction // Trends in Microbiology. 2000, 8: 185-189.

7. Jeffrey I. Cohen The biology of Epstein – Barr virus: lessons learned from the virus and the host // Current Opinion in Immunology. 1999. 11: 365-370.

8. Epstein M.A., Achong B.G., Barr Y.M. Virus particles in cultured lymphoblasts from Burkitt’s lymphoma.// Lancet 1964; 1: 702-3.

9. Henle G, Henle W, Clifford P. et al. Antibodies to Epstein – Barr virus in Burkitt’s lymphoma and control group.// J. Natl. Cancer Inst. 1969; 43: 1147-57.

10. Young L.S., Murray P.G. Epstein – Barr virus and oncogenesis: from latent genes to tumours.// Oncogene 2003; 22: 5108-21.

Вирус Эпштейна – Барр, открытый в 1964 года учеными Михаэлем Эпштейном и Ивонной Барр, относится к герпесвирусам четвертого типа – то есть является «родственником» цитомегаловируса и всем известного простого герпеса.

Эпштейн – Барр вирусная инфекция (ЭБВИ), является одним из самых распространенных заболеваний человека. По данным ВОЗ вирусом Эпштейн – Барр инфицировано около 55-60 % детей раннего возраста (до 3х лет), подавляющее большинство взрослого населения планеты (90-98 %) имеют антитела к ВЭБ.

Заболеваемость в разных странах мира колеблется от 3-5 до 45 случаев на 100 тыс. населения и является довольно высоким показателем. ЭБВИ относится к группе неуправляемых инфекций, при которых нет специфической профилактики (вакцинации), что, безусловно, влияет на уровень заболеваемости [1-7].

Эпштейн – Барр вирусная инфекция – острое или хроническое инфекционное заболевание человека, вызываемое вирусом Эпштейн – Барр из семейства герпетических вирусов (Herpesviridae), обладающим излюбленной особенностью поражения лимфоретикулярной и иммунной систем организма.

При первичном заражении после активного увеличения количества вирионов в эпителиальной ткани они попадают в кровь и разносятся по всему организму. Большое количество их помимо слюнных желез обнаруживается также в клетках шейки матки, печени и селезёнки. Главной мишенью их становятся В-лимфоциты, клетки иммунной системы.

Важной отличительной чертой вируса является то, что он не тормозит и не нарушает размножение клеток, а наоборот – стимулирует их клонирование. В результате в острой фазе заражения количество лимфоцитов лавинообразно увеличивается, они заполняют лимфатические узлы, вызывая их набухание и уплотнение.

Поскольку В-лимфоциты сами по себе являются защитными клетками организма, заражение их вирусом приводит к подрыву иммунитета. Однако сами заражённые лимфоциты достаточно быстро и эффективно уничтожаются клеточными системами защиты – Т-лимфоцитами, Т-супрессорами и NK-лимфоцитами. При этом сами эти типы клеток вирусом Эпштейна – Барр не поражаются, и потому в любом случае играют важную роль в борьбе с вирусом. Однако при иммунодефиците их количество столь мало, что сдержать развитие инфекции они не могут.

Хроническая ВЭБ-инфекция формируется не ранее, чем через 6 месяцев после перенесенной острой инфекции, а при отсутствии острого мононуклеоза в анамнезе – через 6 и более месяцев после инфицирования. Нередко латентная форма инфекции при снижении иммунитета переходит в хроническую инфекцию.

Хроническая ВЭБ инфекция может протекать в виде: хронической активной ВЭБ-инфекции, гемофагоцитарного синдрома, ассоциированного с ВЭБ, атипичных форм ВЭБ (рецидивирующие бактериальные, грибковые и другие инфекции пищеварительной системы, дыхательных путей, кожи и слизистых оболочек) [1-7].

Хроническая активная ВЭБ-инфекция характеризуется длительным течением и частыми рецидивами. Больных беспокоит слабость, повышенная утомляемость, чрезмерная потливость, длительная небольшая температура до 37,2-37,5°, кожные высыпания, иногда суставной синдром, боли в мышцах туловища и конечностей, тяжесть в правом подреберье, чувство дискомфорта в области горла, небольшой кашель и заложенность в носу, у некоторых пациентов неврологические расстройства – беспричинные головные боли, нарушения памяти, нарушения сна. Нередко пациенты жалуются на увеличение одного или группы лимфоузлов, возможно увеличение внутренних органов (селезенка и печень) [1-6]. Наряду с такими жалобами при расспросе больного выясняется наличие в последнее время частых простудных инфекций, грибковых заболеваний, присоединение других герпетических болезней (например, простой герпес на губах).

Цель исследования: изучить особенности иммунитета у детей с хроническим течением (cубфебрилитет неясного генеза) инфекции вируса Эпштейна – Барр.

Материалы и методы

Была обследована группа детей (n=10) в возрасте от 5 до 10 лет с субфебрилитетом неясного генеза и проявлениями герпеса на губах с положительным ИФА на вирус Эпштейна – Барр (IgG-VCAв высоких титрах, IgG-EBNA,IgG-EA) и положительным ПЦР на ВЭБ (табл 1). Также была обследована группа здоровых детей (n=10), сравниваемые группы детей сопоставимы по возрасту.

Всем детям проведено обследование иммунного статуса (CD3+,CD4+, CD8+, CD16+, CD22+, IgA, IgG, IgM, IgE) на базе Национального центра медицины Республики Саха (Якутия).

Результаты обследования

У всех детей с хроническим течением ЭВБИ отмечалась субфебрильная температура, головная боль, рецидивы ОРВИ, ангин, фарингитов, повышенную потливость, утомляемость, раздражительность.

Определение антител к антигенам вируса Эпштейна – Барр является важным методом диагностики данной инфекции. Наиболее важные в диагностическом плане антитела представлены ниже:

• IgM к VCA (к капсидному антигену) – выявляются в крови в первые дни и недели болезни, максимальны к 3-4-й недели заболевания, могут циркулировать до 3х месяцев, а потом их количество снижается до неопределяемой величины и исчезает совсем. Сохранение их более 3х месяцев указывает на затяжное течение болезни. Обнаруживаются у 90-100 % больных с острой ЭБВИ.
• IgG к VCA (к капсидному антигену) – появляются в крови спустя 1-2 месяца от начала болезни, затем постепенно снижается и сохраняется на пороговом (низком уровне) пожизненно. Повышение их титра характерно для обострения хронической ЭБВИ.
• IgM к EA (к раннему антигену) – появляется в крови в первую неделю заболевания, сохраняется в течение 2-3-х месяцев и исчезает. Обнаруживается у 75-90 % больных. Сохранение в высоких титрах длительной время (более 3-4-х месяцев) тревожно в плане формирования хронической формы ЭБВИ. Появление их при хронической инфекции служит индикатором реактивации. Нередко могут выявляться при первичном инфицировании у носителей ВЭБ.
• IgG к ЕA (к раннему антигену) – появляются к 3-4-й недели заболевания, становятся максимальными на 4-6 недели болезни, исчезают через 3-6 месяцев. Появление высоких титров повторно указывает на активацию хронической инфекции.
• IgG к NA-1 или EBNA (к нуклеарному или ядерному антигену) – являются поздними, поскольку появляются в крови через 1-3 месяца после начала заболевания. Продолжительное время (до 12 мес.) из титр достаточно высокий, а затем титр снижается и сохраняется на пороговом (низком) уровне пожизненно. Реактивация хронической инфекции или рецидив острой ЭБВИ наблюдается при высоких титрах IgG к NA антигену.

Таблица 1

Схемы интерпретации результатов ИФА исследования

Важным методом диагностики ЭВБИ инфекции является ПЦР – качественное выявление ДНК вируса Эпштейн – Барр методом ПЦР. Материалом для исследования служат слюна или рото- и носо-глоточная слизь, соскоб эпителиальных клеток урогенитального тракта, кровь, спинномозговая жидкость, секрет простаты, моче. Помимо серологических методов обследования, ПЦР и клинических проявлений ЭВБИ инфекции обязательно определение показателей иммунного статуса.

В группе обследованных детей у 4 (40 %) отмечены повышенные уровни IgА, IgМ, ЦИК (табл. 2, рисунок).

Таблица 2

Показатели иммунного статуса у детей РС (Я) у детей с инфекциями Вируса Эбштена – Барр и здоровых детей

*p < 0,05 между нормативами и полученными показателями в каждой группе.

Показатели иммунного статуса у детей РС (Я) у детей с инфекциями Вируса Эпштейна – Барр и здоровых детей

Также отмечено снижением содержания CD25+ лимфоцитов, то есть активированных Т-клеток, повышение числа естественных киллеров (CD16+), Т-хелперов (CD4+), цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8+). У 6 детей (60 %) отмечено снижение CD 25+ лимфоцитов, повышение IgМ, снижение содержания СD4+, CD8+, CD16 (табл. 2, рисунок).

Выводы:

1. Таким образом, для постановки диагноза ЭВБИ помимо клинических проявлений инфекции необходимы исследование иммунного статуса (противовирусного иммунитета), ДНК диагностика инфекции в различных материалах в динамике, серологические исследования (ИФА).

2. При ЭБВИ существует два типа изменений иммунного статуса:

– Повышение его активности (увеличение уровня иммуноглобулинов сыворотки IgA, IgM, повышение ЦИК, повышение CD16+ – натуральных киллеров, повышение или Т-хелперов CD4+, или Т-супрессоров CD8+).

– Иммунная дисфункция или недостаточность (повышение IgM, снижение CD25+ лимфоцитов, уменьшением CD16+, CD4+, CD8).

Библиографическая ссылка

Иванова О.Н. ОСОБЕННОСТИ ИММУННОГО СТАТУСА У ДЕТЕЙ С ИНФЕКЦИЕЙ ВИРУСА-ЭБШТЕЙНА БАРР // Современные проблемы науки и образования. – 2016. – № 5.;

URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=25255 (дата обращения: 14.06.2021).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»

(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

Источник

Почти год назад я написал пост про инфекционный мононуклеоз, но в нем почти ничего не рассказал про роль ацикловира в лечении и возможность вакцинопрофилактики. В этой статье я эту тему немного развил.

Инфекционный мононуклеоз (ИМ) – синдром, который может развиться в ответ на инфицирование человека вирусом Эпштейна-Барра (ВЭБ или EBV). ВЭБ – ДНК-содержащий герпесвирус. В естественных условиях ВЭБ заражает только людей, и к нему формируется сильный пожизненный иммунитет.

Эпидемиологические исследования показывают, что более 95% всех взрослых инфицированы этим вирусом. В индустриально-развитых странах в половине случаев первичное инфицирование происходит в раннем детском возрасте, от 1 года до 5 лет. Другая половина приходится на вторую декаду жизни.

ВЭБ передается со слюной, поэтому преимущественный возраст инфицирования в популяции зависит от санитарно-гигиенических условий и уровня культурного развития. В США этот возраст постепенно смещается к 15-24 годам и старше, когда начинаются поцелуи. Среди американских первокурсников от 30% до 75% не имеют антител против EBV, то есть не инфицированы. От времени года заражение не зависит. Ну, может только весной чаще. Шучу.

Инкубационный период составляет от 30 до 50 дней.

О клинической картине и диагностике читайте статью Инфекционный мононуклеоз.

В большинстве случаев за один месяц клиническая картина и лабораторные параметры приходят в норму, увеличенные шейные лимфатические узлы и слабость сохраняются дольше – обычно 2-3 месяца, но бывает так, что и до полугода.

Несмотря на то, что в большинстве случаев инфекция протекает бессимптомно, у полноценного ИМ бывает довольно яркая картина, с высокой лихорадкой, длящейся несколько дней, выраженным тонзиллитом, очень выраженной слабостью и так далее. Поэтому, помимо рекомендованной поддерживающей терапии хотелось бы иметь возможность специфической профилактики и противовирусного лечения.

Так как ВЭБ относится к группе герпеса, то резонный интерес вызывает ацикловир. Обладает ли этот препарат доказанной эффективностью при полноценном синдроме инфекционного мононуклеоза?

Поможет ли ацикловир?

В разных источниках указывается пять клинических исследований с ацикловиром у пациентов с инфекционным мононуклеозом. Во всех пяти исследованиях ацикловир достоверно не изменял количество вируса в крови, а также не влиял на длительность и тяжесть клинических симптомов, и количество пропущенных дней учебы и работы.

Самая «свежая» публикация датируется 1996 годом – статья в The Journal of Infectious Diseases (174:324-331). Эта работа описывает результаты двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования, проведенного с 1988 по 1991 год в двух центрах – отделении инфекционных заболеваний Dandcryd and Roslagstull Hospital в Швеции и Birmingham Heartlands Hospital в Великобритании.

В исследование набрали 94 пациентов в возрасте от 14 до 30 лет с подозрением на инфекционный мононуклеоз. Тех, кто подписывал согласие, проверяли на наличие критериев заболевания:

• Клиническая картина ИМ
• Длительность процесса не больше 7 дней
• Температура во рту > 37.50С
• Атипичные мононуклеары в крови
• Положительный тест гетерофильных антител

Тех, кто соответствовал, рандомизировали на ацикловир плюс преднизолон или на плацебо плюс плацебо. Ацикловир давали в виде таблеток по 800 мг 5 раз в день, либо в виде внутривенных инфузий по 5 мг на килограмм веса каждые 8 часов. Плацебо назначали аналогичным образом.

В течение исследования пациентам не разрешали использовать нестероидные противовоспалительные препараты для купирования симптомов. Состояние участников оценивали на 3й, 4, 7, 9 и 10й день от начала терапии, и дальше раз в неделю до тех пор, пока у них все параметры не приходили в норму.

За три года, которые продолжалось это исследование, в него рандомизировали 86 пациентов. Остальные 8 не прошли по критериям включения. Рандомизированных пациентов поделили пополам – 43 на ацикловир и 43 на плацебо.

Результаты показали, что достоверной разницы в сроках выздоровления по клинической картине и по количеству пропущенных дней учебы и работы между группами не было.

Процент пациентов, у которых все еще больное горло; ацикловир (сплошная линия) против плацебо (пунктир). Достоверной разницы нет.

Процент пациентов на больничном – ацикловир (сплошная линия) против плацебо (пунктир). Достоверной разницы тоже нет.

Единственное, что ацикловир делал – он снижал количество вируса, выделяющегося со слюной. Но эта тенденция сохранялась только в течения приема препарата, а как только лечение закончили – выделение вируса со слюной тут же вернулось к прежним значениям и далее угасало так же, как в группе плацебо.

Клинического значения этот эффект не имеет, то есть он никак не сказывается на выздоравливании.

Пока что это последнее клиническое исследование, изучавшее эффективность ацикловира у пациентов с инфекционным мононуклеозом. На сегодняшний день ацикловир не рекомендован для лечения пациентов с ИМ.

А как с вакцинами?

Геном вируса Эпштейна-Барра кодирует несколько вирусных гликопротеинов, расположенных на поверхности его вириона: Gp350, gB, gH, gL, gp42 и BMRF2. Самый изученный из них – gp350, его больше всего на поверхности вириона, а также на мембранах инфицированных клеток.

Gp350 связывается с молекулой CD21 (aka CR2 или C3d) на мембране В-лимфоцитов, в результате чего вирион эндоцитозом проникает в клетку. ВЭБ внутри В-лимфоцитов становится резервуаром вируса в организме и предопределяет формирование Т-клеточного иммунного ответа.

Еще сам первооткрыватель ВЭБ, Anthony Epstein, в 1985 году обнаружил, что вакцинация обезьян фрагментами мембран инфицированных клеток и очищенным gp350, спрятанным внутри липосом, может защитить животных от ВЭБ-индуцированной лимфомы.

Из клинических исследований вакцин чаще всего цитируют рандомизированное, плацебо-контролируемое, двойное слепое исследование II фазы, изучившее эффективность gp350/AS04 производства GlaxoSmithKline, у здоровых добровольцев.

В исследование набрали студентов, у которых не было антител против ВЭБ, то есть они не были ранее инфицированы. Всего участвовал 181 человек – 90 в группе вакцины и 91 – на плацебо. Препарат и плацебо вводили внутримышечно в дельту, на 0, 1 и 5й месяц. Затем в течение 19 месяцев по совокупности клинических и серологических критериев, свидетельствующих о наличии или отсутствии инфекционного мононуклеоза, оценивали эффективность вакцинации.

Получилось вот такая картина –

По вертикальной оси количество незаболевших участников. Стрелочками обозначены точки введения вакцины или плацебо.

Из 181 участников – 10 человек за 19 месяцев наблюдения заболели подтвержденным инфекционным мононуклеозом:

• Двое из группы вакцинированных и
• Восемь из группы плацебо

Какая-то тенденция, кажется, есть, и на диаграмме она выглядит неплохо, но статистически достоверной разницы исследование не показало. Может быть, вакцина не сработала как следует, а может быть слишком мало было подтвержденных случаев заболевания, а также не хватило длительности наблюдения.

Еще вакцина никак не сказалась на бессимптомном течении инфекции. Такое течение регистрировали по нарастанию титров IgM и IgG против «диких» (не вакцинных) антигенов вируса, которое не сопровождалось никакими симптомами. Бессимптомных пациентов было 11 в группе вакцины и 9 в группе плацебо, разница не достоверная.

Видимо, эти результаты не вдохновили GSK на продолжение, потому что на clinicaltrials.gov исследования III фазы с этой вакциной нет и не было. Полез посмотреть на сайт GSK, в раздел, посвященный лекарствам в разработке (products pipeline) и обнаружил, что вакцина против EBV там отсутствует. Наверное, сошла с дистанции, или GSK продали ее кому-то.

Так что, в ближайшее время вакцины не будет. Есть, впрочем, надежда на создание особого варианта вируса, который будет представлять собой вирусо-подобную частицу (virus-like particle) со всеми необходимыми для стойкого иммунитета антигенами, но при этом лишенную способности к репликации.

Доклинические исследования с такими вирусоподобными частицами показали, что они формируют сильный В- и Т-клеточный иммунный ответ против ВЭБ в экспериментах in vitro. Если такие вакцины получат свое развитие – мы к ним еще вернемся.

Показалось интересным или полезным – подпишитесь на анонсы новых статей в наших пабликах ВКонтакте и Фейсбуке.

Источник