Прививки при вирусе эпштейн

Почти год назад я написал пост про инфекционный мононуклеоз, но в нем почти ничего не рассказал про роль ацикловира в лечении и возможность вакцинопрофилактики.  В этой статье я эту тему немного развил.

Инфекционный мононуклеоз (ИМ) – синдром, который может развиться в ответ на инфицирование человека вирусом Эпштейна-Барра (ВЭБ или EBV). ВЭБ – ДНК-содержащий герпесвирус. В естественных условиях ВЭБ заражает только людей, и к нему формируется сильный пожизненный иммунитет.

Эпидемиологические исследования показывают, что более 95% всех взрослых инфицированы этим вирусом. В индустриально-развитых странах в половине случаев первичное инфицирование происходит в раннем детском возрасте, от 1 года до 5 лет. Другая половина приходится на вторую декаду жизни.

ВЭБ передается со слюной, поэтому преимущественный возраст инфицирования в популяции зависит от санитарно-гигиенических условий и уровня культурного развития. В США этот возраст постепенно смещается к 15-24 годам и старше, когда начинаются поцелуи. Среди американских первокурсников от 30% до 75% не имеют антител против EBV, то есть не инфицированы. От времени года заражение не зависит. Ну, может только весной чаще. Шучу.

Инкубационный период составляет от 30 до 50 дней.

О клинической картине и диагностике читайте статью Инфекционный мононуклеоз.

В большинстве случаев за один месяц клиническая картина и лабораторные параметры приходят в норму, увеличенные шейные лимфатические узлы и слабость сохраняются дольше – обычно 2-3 месяца, но бывает так, что и до полугода.

Несмотря на то, что в большинстве случаев инфекция протекает бессимптомно, у полноценного ИМ бывает довольно яркая картина, с высокой лихорадкой, длящейся несколько дней, выраженным тонзиллитом, очень выраженной слабостью и так далее. Поэтому, помимо рекомендованной поддерживающей терапии хотелось бы иметь возможность специфической профилактики и противовирусного лечения.

Так как ВЭБ относится к группе герпеса, то резонный интерес вызывает ацикловир. Обладает ли этот препарат доказанной эффективностью при полноценном синдроме инфекционного мононуклеоза?

Поможет ли ацикловир?

В разных источниках указывается пять клинических исследований с ацикловиром у пациентов с инфекционным мононуклеозом. Во всех пяти исследованиях ацикловир достоверно не изменял количество вируса в крови, а также не влиял на длительность и тяжесть клинических симптомов, и количество пропущенных дней учебы и работы.

Самая «свежая» публикация датируется 1996 годом – статья в The Journal of Infectious Diseases (174:324-331). Эта работа описывает результаты двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования, проведенного с 1988 по 1991 год в двух центрах – отделении инфекционных заболеваний Dandcryd and Roslagstull Hospital в Швеции и Birmingham Heartlands Hospital в Великобритании.

В исследование набрали 94 пациентов в возрасте от 14 до 30 лет с подозрением на инфекционный мононуклеоз. Тех, кто подписывал согласие, проверяли на наличие критериев заболевания:

• Клиническая картина ИМ
• Длительность процесса не больше 7 дней
• Температура во рту > 37.50С
• Атипичные мононуклеары в крови
• Положительный тест гетерофильных антител

Тех, кто соответствовал, рандомизировали на ацикловир плюс преднизолон или на плацебо плюс плацебо. Ацикловир давали в виде таблеток по 800 мг 5 раз в день, либо в виде внутривенных инфузий по 5 мг на килограмм веса каждые 8 часов. Плацебо назначали аналогичным образом.

В течение исследования пациентам не разрешали использовать нестероидные противовоспалительные препараты для купирования симптомов. Состояние участников оценивали на 3й, 4, 7, 9 и 10й день от начала терапии, и дальше раз в неделю до тех пор, пока у них все параметры не приходили в норму.

За три года, которые продолжалось это исследование, в него рандомизировали 86 пациентов. Остальные 8 не прошли по критериям включения. Рандомизированных пациентов поделили пополам – 43 на ацикловир и 43 на плацебо.

Результаты показали, что достоверной разницы в сроках выздоровления по клинической картине и по количеству пропущенных дней учебы и работы между группами не было.

Процент пациентов, у которых все еще больное горло; ацикловир (сплошная линия) против плацебо (пунктир). Достоверной разницы нет.

Процент пациентов на больничном – ацикловир (сплошная линия) против плацебо (пунктир). Достоверной разницы тоже нет.

Единственное, что ацикловир делал – он снижал количество вируса, выделяющегося со слюной. Но эта тенденция сохранялась только в течения приема препарата, а как только лечение закончили – выделение вируса со слюной тут же вернулось к прежним значениям и далее угасало так же, как в группе плацебо.

Клинического значения этот эффект не имеет, то есть он никак не сказывается на выздоравливании.

Пока что это последнее клиническое исследование, изучавшее эффективность ацикловира у пациентов с инфекционным мононуклеозом. На сегодняшний день ацикловир не рекомендован для лечения пациентов с ИМ.

А как с вакцинами?

Геном вируса Эпштейна-Барра кодирует несколько вирусных гликопротеинов, расположенных на поверхности его вириона: Gp350, gB, gH, gL, gp42 и BMRF2. Самый изученный из них – gp350, его больше всего на поверхности вириона, а также на мембранах инфицированных клеток.

Gp350 связывается с молекулой CD21 (aka CR2 или C3d) на мембране В-лимфоцитов, в результате чего вирион эндоцитозом проникает в клетку. ВЭБ внутри В-лимфоцитов становится резервуаром вируса в организме и предопределяет формирование Т-клеточного иммунного ответа.

Еще сам первооткрыватель ВЭБ, Anthony Epstein, в 1985 году обнаружил, что вакцинация обезьян фрагментами мембран инфицированных клеток и очищенным gp350, спрятанным внутри липосом, может защитить животных от ВЭБ-индуцированной лимфомы.

Из клинических исследований вакцин чаще всего цитируют рандомизированное, плацебо-контролируемое, двойное слепое исследование II фазы, изучившее эффективность gp350/AS04 производства GlaxoSmithKline, у здоровых добровольцев.

В исследование набрали студентов, у которых не было антител против ВЭБ, то есть они не были ранее инфицированы. Всего участвовал 181 человек – 90 в группе вакцины и 91 – на плацебо. Препарат и плацебо вводили внутримышечно в дельту, на 0, 1 и 5й месяц. Затем в течение 19 месяцев по совокупности клинических и серологических критериев, свидетельствующих о наличии или отсутствии инфекционного мононуклеоза, оценивали эффективность вакцинации.

Получилось вот такая картина –

По вертикальной оси количество незаболевших участников. Стрелочками обозначены точки введения вакцины или плацебо.

Из 181 участников – 10 человек за 19 месяцев наблюдения заболели подтвержденным инфекционным мононуклеозом:

• Двое из группы вакцинированных и
• Восемь из группы плацебо

Какая-то тенденция, кажется, есть, и на диаграмме она выглядит неплохо, но статистически достоверной разницы исследование не показало. Может быть, вакцина не сработала как следует, а может быть слишком мало было подтвержденных случаев заболевания, а также не хватило длительности наблюдения.

Еще вакцина никак не сказалась на бессимптомном течении инфекции. Такое течение регистрировали по нарастанию титров IgM и IgG против «диких» (не вакцинных) антигенов вируса, которое не сопровождалось никакими симптомами. Бессимптомных пациентов было 11 в группе вакцины и 9 в группе плацебо, разница не достоверная.

Видимо, эти результаты не вдохновили GSK на продолжение, потому что на clinicaltrials.gov исследования III фазы с этой вакциной нет и не было. Полез посмотреть на сайт GSK, в раздел, посвященный лекарствам в разработке (products pipeline) и обнаружил, что вакцина против EBV там отсутствует. Наверное, сошла с дистанции, или GSK продали ее кому-то.

Так что, в ближайшее время вакцины не будет. Есть, впрочем, надежда на создание особого варианта вируса, который будет представлять собой вирусо-подобную частицу (virus-like particle) со всеми необходимыми для стойкого иммунитета антигенами, но при этом лишенную способности к репликации.

Доклинические исследования с такими вирусоподобными частицами показали, что они формируют сильный В- и Т-клеточный иммунный ответ против ВЭБ в экспериментах in vitro. Если такие вакцины получат свое развитие – мы к ним еще вернемся.

Показалось интересным или полезным — подпишитесь на анонсы новых статей в наших пабликах ВКонтакте и Фейсбуке.

Вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ, EBV) – это вирус, который также называют вирусом герпеса человека 4-го типа, является одним из восьми известных вирусов герпеса. Этот вирус обнаруживается в слюне и является прямой причиной развития инфекционного мононуклеоза, характеризующегося лихорадкой, поражением горла, селезенки и печени. Кроме этого вирус Эпштейна-Барр связан с развитием множества аутоиммунных заболеваний. Читайте далее в статье о том, как вы можете подавить этот вирус и держать его в узде.

Статья основана на выводах 73 научных исследований

В статье цитируются авторы:

• Гарвардская медицинская школа, США
• Кафедра фармакологии, медицинская школа Университета Вандербильта, США
• Кафедра микробиологии и иммунологии, Университет Британской Колумбии, Канада
• Школа медицины, Университет Квинсленда, Австралия
• Факультет психологии, Университет Майами, США
• и другие авторы.

Обратите внимание, что цифры в скобках (1, 2, 3 и т.д.) являются кликабельными ссылками на рецензируемые научные исследования. Вы можете перейти по этим ссылкам и ознакомиться с первоисточником информации для статьи.

Многие люди имеют вирус в своем теле, хотя большинство из них никогда не получат развитие мононуклеоза или каких-либо нежелательных симптомов. ВЭБ считается распространенным вирусом в большинстве развитых стран, от которого страдают 90-95% людей в возрасте до 20 лет. (1)

Как и некоторые другие вирусы, такие как вирус простого герпеса, вирус Эпштейна-Барр может оставаться в состоянии покоя в течение всей жизни. Даже если у кого-то не проявляется никаких симптомов, то эти люди по-прежнему способны распространять инфекцию. Зачастую наличие вируса в организме проявляется некоторыми незначительными симптомами, как крайняя усталость, слабость и лихорадка.

Лечение вируса Эпштейна-Барр

Современная терапия включает в себя:

• Противовирусные препараты, подавляющие ДНК-полимеразу герпес-вирусов: ацикловир, пенцикловир, валацикловир, валтрекс и др.
• Препараты, обладающие неспецифическим противовирусным действием: циклоферон, виферон, интерферон и др.
• Иммуноглобулины: пентаглобин, полигам и др.

Метаанализ из 5-ти рандомизированных контролируемых исследований с участием 339 взрослых людей показал неэффективность ацикловира против ВЭБ. [Р]

Сегодня наука и медицина не могут предложить лекарства или вакцины для излечения от вируса Эпштейна-Барр, но существует ряд средств, которые могут помочь поддерживать иммунную систему, способную подавлять вирус и держать его в неактивном состоянии.

Что такое вирус Эпштейна-Барр?

Если вирус ВЭБ является герпес-вирусом так же, как герпес 1-го или 2-го типов, то и его проявления схожи с другими типами вирусов? На самом деле вирусы в семье герпеса имеют сходство, хотя и вызывают различные симптомы.

Как и другие герпес-вирусы, вирус Эпштейна-Барр распространяется через интимный контакт — передачу жидкостей, в основном через слюну, хотя он также может быть передан через кровь и сперму. Другое сходство заключается в том, что «после первоначальной инфекции все герпес-вирусы остаются латентными в пределах определенных клеток хозяина и могут впоследствии активизироваться». (2)

СТРОЕНИЕ ВИРУСА ЭПШТЕЙНА-БАРР

Недавно исследование, опубликованное в журнале Nature  показало, что ВЭБ может привести не только к мононуклеозу, но и способствовать, по крайней мере, развитию семи других серьезных заболеваний. Это связано с тем, что белок, который вырабатывает вирус Эпштейн-Барр, называемый EBNA2, взаимодействует с рядом генов, которые связаны с этими заболеваниями (большинство из которых считаются аутоиммунными болезнями).

Белки ВЭБ могут “включать и выключать” определенные гены, меняя то, как будут функционировать клетки иммунной системы. Ученые считают, что это особенно верно для клеток B-типа иммунной системы (B-лимфоциты) – белых клеток крови, которые производит антитела в ответ на инфекции и вирусы. (3)

В-клетки играют несколько ролей в иммунной системе. Они регулируют иммунные реакции и развитие иммунной системы. В-клетки не только включаются во врожденную и приобретенную продукцию аутоантител, но также взаимодействуют с иммунными Т-клетками и другими клетками, включая макрофаги и дендритные клетки.

Какие заболевания могут быть вызваны вирусом Эпштейна-Барр? 

Ученые считают, что следующие болезни связаны с этим вирусом: 

• Инфекционный мононуклеоз
• Системная красная волчанка
• Рассеянный склероз
• Ревматоидный артрит
• Ювенильный идиопатический артрит
• Воспалительное заболевание кишечника, которое включает в себя болезнь Крона и язвенный колит
• Непереносимость глютена
• Диабет 1-го типа
• Лимфома Беркитта
• Лимфома Ходжкина
• Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз
• Носоглоточная карцинома
• Синдром хронической усталости
• Общая иммунная недостаточность
• Гепатит
• Волосатая лейкоплакия
• Синдром Алисы в стране чудес
• и другие.

Согласно докладу, опубликованному медицинским центром детской больницы Цинциннати «…в целом, это исследование проливает свет на то, как внешние факторы, такие как вирусные или бактериальные инфекции, плохое питание, загрязнение окружающей среды или другие опасные воздействия, могут взаимодействовать с генетическим кодом человека и влиять на развитие заболеваний.” (4)

Кроме того, вирус Эпштейна-Барр связан с некоторыми видами редких видов рака. К ним относятся те, которые влияют на лимфатическую систему.  ВЭБ может сыграть роль в развитии лимфомы Беркитта, лимфомы Ходжкина, носоглоточной карциномы, а также рака носа и горла.

Кроме того вирус Эпштейна-Барр вызывает:

• Нарушения в выработке серотонина [Р]
• Сильное влияние на метилирование генов [Р]
• Нарушения гематоэнцефалического барьера в мозге [Р]

Учитывая, тот факт, что вирус может увеличить вероятность развития потенциально опасных для жизни заболеваний, эксперты предупреждают, что профилактика против вируса (путем укрепления иммунной системы) является более важной, чем когда-либо.

Как вирус Эпштейна-Барр способствует развитию аутоиммунных заболеваний

Известно, что цитотоксические иммунные Т-клетки (клетки CD8+ вида, Т-клетки киллеры) уничтожают опухолевые и зараженные вирусами клетки, так как они выражают CD8 гликопротеин на своей поверхности, чтобы узнать и связать зараженные клетки.

Эти CD8+ клетки распознают свои цели путем связывания с антигеном молекул HLA I класса, которые присутствуют на поверхности всех ядросодержащих клеток. С помощью цитокина IL-10, аденозина и других молекул, секретируемые регуляторными иммунными Т-клетками (T-reg), содержание CD8 на клетках может быть инактивировано, что защищает организм от чрезмерного иммунного ответа и предотвращает развитие аутоиммунных заболеваний.

СХЕМА, КАК CD8+ Т-КЛЕТКИ УЗНАЮТ ЗАРАЖЕННЫЕ КЛЕТКИ

Дефицит CD8+ Т-клеток является характерной особенностью многих хронических аутоиммунных заболеваний включая: рассеянный склероз, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, синдром Шегрена, системная склеродермия, дерматомиозит, первичный билиарный цирроз печени, первичный склерозирующий холангит, неспецифический язвенной колит, болезнь Крона, псориаз, витилиго, буллезный пемфигоид, очаговая алопеция, идиопатическая дилатационная кардиомиопатия, сахарный диабет 1-го типа, болезнь Грейвса, тиреоидит Хашимото, миастения, IgA-нефропатия, мембранозная нефропатия, а также пернициозная анемия. [Р]

Некоторые ученые, например, из австралийского Университета Квинсленда, считают, что CD8+ Т-клеточная недостаточность в совокупности с низким уровнем витамина D в крови – лежат в основе развития хронических аутоиммунных заболеваний. Что отсутствие должного контроля иммунной системы над вирусом Эпштейна-Барр приводит к патологическим процессам и в конечном счете развивается аутоиммунная болезнь. [Р]

Если вирус Эпштейна-Барр не контролируется иммунной системой, то это может нанести ущерб организму. Когда вирус инфицирует иммунные В-клетки, он может сделать их «аутореактивными» (“autoreactive”), что означает производство этими клетками антител против наших собственных тканей. [Р]

СХЕМА РАЗВИТИЯ АУТОИММУННОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ ПОД ВОЗДЕЙСТВИЕМ ВИРУСА ЭПШТЕЙНА-БАРРР (https://www.hindawi.com/journals/ad/2012/189096/fig1/)

Согласно этой гипотезе, аутоиммунное заболевание возникает по следующим шагам:

• Дефицит CD8+ T-клеток из-за генетической предрасположенности или образа жизни.

• Внедрение инфекции вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ)  и пролиферация вируса из-за дефицита T-клеток CD8+.

• Увеличенные выработки антител В-клетками против ВЭБ, как запуск второй линии обороны.

• Вирус Эпштейна-Барр заражает конкретный орган, и особенно поражаются иммунные В-клетки в этом органе. Для того, чтобы уничтожить все зараженные В-клетки нужно достаточное количество CD8+ T-клеток, но их мало. Тогда выжившие иммунные В-клетки памяти (уже секретирующие антитела против вируса) выходят их пораженного органа и циркулируют в крови. [Р]

• Циркулирующие аутореактивные В-клетки попадают в другой (здоровый) орган тела и остаются в нем. Но они продолжают вырабатывать олигоклональные IgG и патогенные аутоантител. Одна из теорий заключается в том, что поскольку вирусы и бактерии имеют белки, похожие на наши собственные белки, то наша иммунная система может начать ошибочно атаковать наши собственные белки. Эта путаница в целях атаки называется молекулярной мимикрией (вирусы прячутся под белки жертвы).

• В орган с аутореактивными иммунными В-клетками начинают втягиваться другие аутореактивные иммунные Т-клетки из ближайших лимфоидных органов. Их притягивают антитела, и они хотят помочь органу защититься от будто бы присутствующей инфекции.

• Аутореактивные В-клетки поддерживают сигнал активации других Т-клеток через рецепторы CD28 и не дают запустить апоптоз (смерть) этих ошибающихся Т-клеток.

• Активированные Т-клетки в здоровом органе начинают производить цитокины – IL-2, интерферон-гамма, фактор некроза опухоли бета (ФНО-β), что стимулирует иммунные клетки атаковать здоровый орган. В атаку включаются дополнительные силы иммунной системы – лимфоциты Th-17. [Р]

Факторы, влияющие на иммунные  CD8+ Т-клетки

Поскольку мы стареем, то количество CD8+ клеток уменьшается, что является одной из причин развития аутоиммунных заболеваний в процессе старения. [Р]

Эстроген тоже способен уменьшать численность CD8+ Т-клеток, что объясняет высокую частоту аутоиммунных заболеваний у женщин. [Р]

Солнечный свет (витамин D) является очень важным для жизнедеятельности CD8+ Т- клеток, что объясняет, почему в странах, жители которых получают меньше солнечного света регистрируется большее число аутоиммунных заболеваний. [Р]

Острый кратковременный стресс увеличивает численность CD8+ Т-клеток, но длительный (хронический) стресс не влияет на эти клетки. [р, р]

Однако, хронический стресс может привести к реактивации (перехода из спящего режима в активный) вируса Эпштейна-Барр, скорее всего, из-за подавления этим типом стресса Th1-иммунного ответа. [Р] Поэтому, возможно, стимулирование Th1-иммунного ответа может быть полезным в подавлении вируса Эпштейна-Барр.

Как только вирусная инфекция активируется в организме, то она начинает использовать “mevalonate pathway” (мевалонатный путь) – важнейший метаболический путь различных микроорганизмов, необходимый для синтеза множества веществ для жизнедеятельности. В частности, вирусы используют этот путь для создания своей защитной оболочки.

ПОДАВЛЕНИЕ МЕЛОВАНАТНОГО ПУТИ – ОДИН ИЗ НОВЫХ СПОСОБОВ БОРЬБЫ С РАКОМ (https://clincancerres.aacrjournals.org/content/18/13/3524)

В ответ наш организм с помощью иммунных клеток начинает производить интерферон, чтобы разрушить этот мевало