01.10.2020 @pediatrics_rus Нет комментариев

Многие эксперты рекомендуют прививку от гриппа беременным для наилучшей защиты. Эффективна и безопасна ли она?

Введение

Оценка эффективности и безопасности любого лекарственного препарата проводится в клинических исследованиях. Именно во время исследования оценивается реакция организма на введение лекарства и возникающие при этом эффекты – как положительные, так и отрицательные. Только в клинических испытаниях возможно подтвердить или опровергнуть предполагаемый эффект (гипотезу), полученный при помощи теоретических изысканий или опытах на животных или небольших группах добровольцев [1].

Стандартом таких исследований являются рандомизированные контролируемые исследования (РКИ). Эти исследования позволяют наиболее точно и достоверно определить эффективность и безопасность вакцины и/или лекарственного препарата [2].

Рандомизированное – участники случайным образом распределяются в группу сравнения — где используется исследуемый препарат и группу контроля — где используется плацебо. Распределение проводится вне зависимости от степени тяжести заболевания, возраста или каких-либо других характеристик испытуемых.

Контролируемое – имеется две группы – сравнения и контроля — тех, кого сравнивают и тех, с кем сравнивают.

Слепое – участники и те, кто оценивает результат (проявление изменений у участников) не знают, какое конкретно лечение проводится — получают ли они лекарство или плацебо, поэтому влияние субъективного мнения сведено к минимуму.

Наблюдательные исследования, коих большинство и проведение которых представляется менее сложным и затратным, чем РКИ, могут дать ценную информацию о влиянии вакцин / лекарств на организм человека, однако ввиду определённых ограничений — методики проведения, сбора информации, влияния субъективного мнения и прочих факторов — не могут рассматриваться как эталон [1,2]. Кроме того, данные, полученные в нескольких наблюдательных исследованиях порой могут совершенно не совпадать с результатами РКИ, доверия к которым значимо больше.

Итак, приступим к анализу.

1. Рекомендации ВОЗ 

В рекомендациях ВОЗ 2012 года [3] в разделе «Эффективность вакцинации» указано, что прививка против гриппа защищает мать и ребёнка от гриппа. Рядом указаны две ссылки на дополнительные материалы, в которых находится научное обоснование этому.

Перейдя по первой ссылке, замечаем надпись: «Информация по оценке эффективности вакцины у беременных женщин ограничена», чуть ниже — «Информация о влиянии вакцины на возникновение гриппа у беременных, подтверждённого лабораторно, отсутствует» [4].

Выходит, что в рекомендациях написано — вакцина эффективна и защищает беременную от гриппа, а в дополнительных материалах —  данных, подтверждающих это, нет.

Перейдя по второй ссылке, замечаем, что вакцинация беременной против гриппа снижает заболеваемость гриппом, подтверждённого лабораторно, у новорождённых на 63% [5]. Имеется источник данных, обращаемся к нему.

Исследование «Эффективность вакцинации беременных против гриппа у женщин и их новорождённых» (Zaman, 2008) [6].

Исследование проведено в Бангладеш в 2004—2005 годах с участием 340 беременных женщин. В группе сравнения (172 чел.) использована трёхвалентная вакцина против гриппа, в группе контроля (168 чел.) — вакцина против пневмококка (не плацебо).

Цель исследования — определение влияния вакцинации беременной женщины против гриппа на число случаев подтверждённого гриппа у их новорождённых детей в первые 24 недели жизни.

О каких результатах заявляют авторы?

В результатах исследования указано следующее: вакцинация беременной женщины против гриппа

  1. снижает заболеваемость гриппом среди новорождённых на 63% (95% CI 5—85) по сравнению с детьми, чьи матери вакцинировались против пневмококковой инфекции;
  2. снижает заболеваемость ОРВИ среди новорождённых на 23% (95% CI 7—46) по сравнению с детьми, чьи матери вакцинировались против пневмококковой инфекции;
  3. снижает заболеваемость ОРВИ среди матерей на 36% (95% CI 4—57) по сравнению с женщинами, вакцинированными против пневмококковой инфекции.

Что эти результаты означают?

Используя приведённые авторами данные, переводим относительные величины в абсолютные, и получается, что вакцинация беременной женщины в третьем триместре беременности в среднем

  1. защищает от гриппа каждого 17 ребёнка (матери привитой от гриппа), точнее, каждого 10—125 (NNV=17, 95% CI 10—125) в течение его первых 24 недель жизни;
  2. предупреждает ОРВИ у каждого 3 ребёнка в первые 24 недели жизни, точнее, у каждого 3—5 (NNV=3, 95% CI 3—5);
  3. предупреждает ОРВИ у каждой 6 привитой женщины, точнее, у каждой 4—11 (NNV=6, 95% CI 4—11)

по сравнению с вакцинацией против пневмококковой инфекции.

Выходит, снижение заболеваемости гриппом среди детей на 63% означает, что гриппом не заболевает каждый 17-й ребёнок, чья мать привилась во время беременности.

Учитывая, что в представленном исследовании группа контроля получила пневмококковую вакцину (а это имеет влияние на функцию иммунной системы и организм в целом), а не плацебо, выводы об эффективности и безопасности сложны для интерпретации на практике. Эффекты — положительные и отрицательные — могли не проявиться полностью или иметь ограниченное проявление в силу того, например, потому что совпали с такими же эффектами активного контроля (другой вакцины) [7].

Эффективность и безопасность любого лекарственного препарата, включая вакцины, необходимо изучать в исследованиях с использованием плацебо (пустышки), которое не оказывает никакого влияния на организм и не имеет похожих эффектов [1,2,7].

В конце статьи указано, что исследование поддержано фондом Билла и Мелинды Гейтс. Два из десяти авторов имеют конфликт интересов.

В дополнительных материалах, приложенных к рекомендациям ВОЗ, имеется упоминание ещё одного РКИ (см. исследование ниже).

Исследование «Вакцинация беременных против гриппа или столбняка для пассивной защиты младенцев» (Englund, 1993) [8].

Цель исследования – оценка продукции специфических антител в ответ на вакцинацию и их передачи будущему ребёнку. Данных относительно влияния вакцины на заболеваемость гриппом матери и/или её ребёнка не приведено.

Концентрация специфических антител – это суррогатный результат, который позволяет судить о защите против определённой инфекции только опосредованно («имеются антитела – имеется иммунитет»). Получение значимого и достоверного результата в таких исследованиях не всегда означает, что это применимо на практике и воспроизводимо в реальных условиях.

Наличие антител против конкретного вируса гриппа, даже того, что, по данным ВОЗ [9], циркулирует в окружающей среде в конкретный год (и не факт, что эти данные и реальность совпадают, ведь вирусы могут быстро мутировать [10]), не означает защиту от инфекции. Поэтому в исследованиях по оценке эффективности вакцины целесообразнее оценивать заболеваемость — случаи возникновения гриппа и связанной с ним госпитализации, а не уровень защитных антител.

Вывод

Рекомендации ВОЗ о вакцинации беременных женщин для предупреждения гриппа у неё и её ребёнка научно необоснованы.

2. Рекомендации Центра по контролю и профилактике заболеваний (CDC)

На официальном сайте CDC указано, что «вакцинация является первой и наиболее важной задачей для защиты против гриппа», «вакцинация во время беременности защищает обоих — мать и ребёнка», «вакцинация снижает риск заболеваемости матери гриппом почти наполовину» [11]. Чуть ниже приводится список источников. Приступим к их анализу.

Среди шести научных статей, подтверждающих вышеупомянутые суждения, имеется 4 РКИ. Начнём с самого свежего.

Исследование «Круглогодичная вакцинация беременных против гриппа в Непале» (Steinhoff, 2017) [12].

В исследовании приняло участие 3693 беременных женщин, находящихся на сроке беременности 17—34 недель. Группа сравнения — 1847 человек — получили трёхвалентную противогриппозную вакцину, группа контроля — 1846 человек — получили плацебо (физиологический раствор).

Цель исследования — определение влияния вакцинации беременной женщины против гриппа на число случаев подтверждённого гриппа у их новорождённых детей в первые 180 дней жизни и определение случаев ОРВИ у матери (до и после родов).

О каких результатах заявляют авторы?

Вакцинация способствует снижению заболеваемости ОРВИ у женщин на 19% (95% CI 1—34) и снижению случаев подтверждённого гриппа у новорождённых на 30% (95% CI 5—48).

Читайте также:  Можно ли делать прививку от гриппа на первом месяце беременности

Что эти результаты означают?

Вакцинация беременной женщины защищает каждую 42 привитую беременную, точнее, каждую 22—146 (NNV=42, 95% CI 22—146) от ОРВИ и каждого 60 новорождённого ребёнка, точнее, каждого 33—333 (NNV=60, 95% CI 33—333) от гриппа.

Исследование «Вакцинация беременных трёхвалентной противогриппозной вакциной для профилактики гриппа среди новорождённых в Мали» (Tapia, 2016) [13].

Участниками исследования стали 4192 беременные женщины на сроке беременности более 28 недель. Группа сравнения (2108 человек) получили трёхвалентную прививку от гриппа, группа контроля (2085 человек) — вакцину от менингококка.

Цель исследования — определение влияния вакцинации беременной женщины против гриппа на заболеваемость гриппом, подтверждённым лабораторно, среди новорождённых детей.

О каких результатах заявляют авторы?

Вакцинация беременной женщины против гриппа снижает заболеваемость гриппом среди детей первых 6 месяцев жизни на 33.1% (95% CI 3.7—53.9) по сравнению с вакцинацией против менингококковой инфекции.

Что эти результаты означают?

Вакцинация матери в период беременности защищает от гриппа каждого 82 ребёнка, точнее, каждого 31—454 (NNV=82, 95% CI 31—454).

Исследование «Вакцинация беременных против гриппа и защита из детей» (Madhi, 2014) [14].

Работа состоит из двух исследований: определение эффективности вакцинации у ВИЧ-неинфицированых женщин и ВИЧ-инфицированных, находящихся на сроке беременности 20—36 недель беременности.

Оба исследования проведены на территории Южной Африки (Soweto). У ВИЧ-неинфицированных женщин в группе сравнения (1062 человек) осуществлено введение трёхвалентной противогриппозной вакцины, в группе контроля (1054 человек) — введение плацебо (физиологического раствора).

Цель исследования — определение влияния вакцинации беременной женщины на заболеваемость ребёнка в первые 6 месяцев жизни.

О каких результатах заявляют авторы?

Вакцинация беременной женщины оказала влияние на снижение заболеваемости гриппом у женщин на 50.4%: 1.8% случаев зарегистрировано в группе сравнения и 3.6% — в группе контроля и у их детей на 48.8% — 1.9% случаев зарегистрировано в группе сравнения и 3.6% — в группе контроля.

Что эти результаты означают?

Вакцинация беременной снижает заболеваемость гриппом у каждой 56 матери, точнее, у каждой 31—233 (NNV=56, 95% CI 31—233) и у каждого 58 ребёнка, точнее, у каждого 32—286 (NNV=58, 95% CI 32—286).

Четвёртым РКИ в списке источников CDC является исследование 2008 года [6], которое упоминается в рекомендациях ВОЗ (разбор см. выше).

Стоит отметить, что все приведённые исследования поддержаны благотворительным фондом Билла и Мелинды Гейтс. Многие авторы публикаций имеют конфликт интересов.

Вывод

Рекомендации Центра по контролю и профилактике заболеваний не являются обоснованными и все исследования, которые приведены как источники, скорее, подтверждают обратное.

Заявления CDC о том, что вакцинация беременной против гриппа защищает мать и её ребёнка также недостоверны — как видно защиту получает только каждая 42—56 привитая мать и каждый 58—60—82-й ребёнок. Кроме того, вакцинация против гриппа может снизить бдительность беременной женщины и способствовать менее качественной неспецифической профилактике респираторных инфекций: соблюдению этикета кашля и чихания, регулярному мытью рук, избеганию контактов с инфицированными и пр.

Единственное, в рекомендациях CDC имеется указание, что вакцинация снижает риск заболевания гриппом у матери до 50%. Действительно, это показано в исследовании Madhi — заболеваемость гриппом с 3.6% снизилась до 1.8%, а по факту защиту получает каждая 56-я мать. (Ох уж эти относительные значения!)

3. Рекомендации Ассоциации акушеров-гинекологов (ACOG)

В рекомендациях Ассоциации акушеров-гинекологов от 2018 г. [15] и 2020 г. [16] прописаны уже знакомые нам утверждения, что вакцинация от гриппа имеет преимущество для матери и её дитя и защищает от гриппа. В списке источников указаны прежние четыре РКИ [6, 12—14], их обзор [17], выполненный одним из авторов указанных публикаций, рекомендации ВОЗ [3] и CDC [11] и ещё несколько наблюдательных исследований.

4. Обзор Cochrane

Последним в нашем списке находится обзор Cochrane [18] — обзор организации, прославленной своей непредвзятостью и достоверностью, лидером доказательной медицины в мире.

Что написано в обзоре?

В обзоре (2015) проведён анализ одного РКИ — «Вакцинация беременных против гриппа и защита их детей» (Madhi, 2014) (краткое описание и расчёты приведены выше). Исследование выбрано потому, что оно является рандомизированным, содержит большое количество участников и самое важное — в нём проведено сравнение противогриппозной вакцины с плацебо, а не активным компонентом.

Вывод: учёные пришли к выводу, что вакцинация против гриппа у беременных не имеет существенных преимуществ по сравнению с плацебо и не вызывает серьёзных побочных эффектов [18].

Безопасность вакцины против гриппа у беременных

В представленных исследованиях (2 РКИ, где вместо активного компонента использовано плацебо [12,14]) в группах сравнения (получивших противогриппозную вакцину) отмечалось немного больше побочных реакций на вакцинацию, но все они являются статистически незначимыми, то есть высока вероятность их случайного проявления. Возникновение серьёзных побочных эффектов вакцинации в целом не превышало таковых в группах контроля (получившим плацебо). Однако наблюдение за женщинами и их детьми проводилось в течение непродолжительного промежутка времени – с момента вакцинации и до 6 месяцев после родов, что не позволяет судить о безопасности вакцинации в долгосрочной перспективе.

И также стоит отметить, что в представленных исследованиях [8,12—14] вакцинация против гриппа проводилась всем женщинам в конце второго и в третьем триместрах беременности. Следовательно, заявления о безопасности вакцинации в первом триместре беременности сложно назвать обоснованными (на основании представленных организациями источников).

Дополнительно о вакцинации беременных в статье «Прививка от коклюша беременным».

На этом всё. Статья окончена.

Список источников и дополнительные материалы находятся ниже в секции «Информация к статье».

Поделиться ссылкой на статью:

Список источников

[1] Designing Clinical Research. In: Portney LG. Foundations of Clinical Research. FA Davis; 2020. pp. 179—317.

[2] Therapy (Randomized Trials). In: Guyatt G, Rennie D, Meade MO, Cook DJ, editors. Users’ Guides to the Medical Literature: A Manual for Evidence-Based Clinical Practice, 3rd ed. MacGrowHill Education; 2015. pp. 95—178.

[3] Vaccines against influenza WHO position paper – November 2012. Wkly Epidemiol Rec. 2012;87(47):461-476.

[4] Grading of scientific evidence – Table 1a. Is inactivated influenza vaccine versus no intervention or   non-influenza vaccine in pregnant women effective to prevent influenza infection and severe outcomes of infection in pregnant women? Available at: https://www.who.int/immunization/position_papers/influenza_grad_maternal_outcomes.pdf

[5] Grading of scientific evidence – Table 1b. Is inactivated influenza vaccine versus no intervention or   non-influenza vaccine in pregnant women effective to prevent influenza infection and severe outcomes of   infection in infants below 6 months of age? Available at: https://www.who.int/immunization/position_papers/influenza_grad_infant_outcomes.pdf

[6] Zaman K, Roy E, Arifeen SE, et al. Effectiveness of maternal influenza immunization in mothers and infants [published correction appears in N Engl J Med. 2009 Feb 5;360(6):648.. Breiman, Robert E [corrected to Breiman, Robert F]]. N Engl J Med. 2008;359(15):1555-1564. doi:10.1056/NEJMoa0708630.

[7] Influenza. In: Gøtzsche PC. Vaccines: truth, lies and controversy. People’sPress; 2020.

[8] Englund JA, Mbawuike IN, Hammill H, Holleman MC, Baxter BD, Glezen WP. Maternal immunization with influenza or tetanus toxoid vaccine for passive antibody protection in young infants. J Infect Dis. 1993;168(3):647-656. doi:10.1093/infdis/168.3.647.

[9] Surveillance and monitoring. World Health Organization. Available at: https://www.who.int/influenza/surveillance_monitoring/en/. (Accessed September 2020).

[10] Committee on Infectious Diseases. Recommendations for Prevention and Control of Influenza in Children, 2019-2020. Pediatrics. 2019 Oct;144(4). pii: e20192478. doi: 10.1542/peds.2019-2478.

[11] Flu & Pregnant Women. Centre for Disease Control and Prevention. Page last reviewed August 13, 2020. Available at: https://www.cdc.gov/flu/highrisk/pregnant.htm. (Accessed September 2020).

[12] Steinhoff MC, Katz J, Englund JA, et al. Year-round influenza immunisation during pregnancy in Nepal: a phase 4, randomised, place